(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111508428.3 (22)申请日 2021.12.10 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114031561 A (43)申请公布日 2022.02.11 (73)专利权人 江西科技师 范大学 地址 330038 江西省南昌市红谷滩新区学 府大道589号 (72)发明人 朱五福　寇建兰　甘文辉　王林啸　 郑鹏武　徐珊　孙鑫　何洁　 褚赐龙　杨飞逸　张瀚　 (74)专利代理 机构 北京东方盛凡知识产权代理 有限公司 1 1562 专利代理师 李娜(51)Int.Cl. C07D 239/88(2006.01) C07D 401/12(2006.01) C07D 409/12(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 赵鹏 (54)发明名称 含4-苯氧基喹唑啉类化 合物及其应用 (57)摘要 本发明涉及通式 Ⅰ所示的含4 ‑苯氧基喹唑啉 类化合物及其应用其中取代基R1、 R2和R3具有在 说明书中给出的含义。 本发明还涉及通式 Ⅰ的化 合物具有强的抑制EGFR和c ‑Met激酶的作用， 并 且还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备 治疗由于c ‑Met和EGFR激酶异常激活 高表达所引 起疾病的药物中的用途， 特别是在制备治疗和/ 或预防癌症的药物中的用途。 权利要求书1页 说明书22页 CN 114031561 B 2022.12.02 CN 114031561 B 1.一种含4 ‑苯氧基喹唑啉类化合物， 其特征在于， 含4 ‑苯氧基喹唑啉类化合物具体为： N‑(4‑(4‑(3‑(3‑氟苯乙基)脲基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)丙酰胺、 N‑(4‑(4‑(3‑(3‑ 氟苯乙基)脲基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)丙烯酰胺、 N ‑(4‑(4‑(3‑(3‑氟苯乙基)脲 基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑丁烯酰胺、 N ‑(4‑(2‑氟‑4‑(3‑(4‑氟苯乙 基)脲基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)丙烯酰胺、 N ‑(4‑(2‑氟‑4‑(3‑(3‑氟苯乙基)脲 基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)‑4‑甲基戊酰胺和(E) ‑N‑(4‑(2‑氟‑4‑(3‑(3‑氟苯乙 基)脲基)苯 氧基)‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)‑2‑丁烯酰胺。 2.一种药物组合物， 以权利要求1中所述的含4 ‑苯氧基喹唑啉类化合物作为活性成分 以及药学上可接受的赋 型剂。 3.权利要求1中所述的含4 ‑苯氧基喹唑啉类化合物或权利要求2所述的药物组合物在 制备治疗EGFR和c ‑Met双重介导的肺癌、 肝癌、 胃癌、 结肠癌、 乳腺癌、 宫颈癌的药物 中的应 用， 其中， N ‑(4‑(4‑(3‑(3‑氟苯乙基)脲基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)丙酰胺在制备 治疗宫颈癌的药物中的应用， N ‑(4‑(4‑(3‑(3‑氟苯乙基)脲基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑ 6‑基)丙烯酰胺在制备治疗乳 腺癌和宫颈癌的药物中的应用， N ‑(4‑(4‑(3‑(3‑氟苯乙基)脲 基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑丁烯酰胺在制备治疗肺癌和宫颈癌的药物 中的应用， N ‑(4‑(2‑氟‑4‑(3‑(4‑氟苯乙基)脲基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)丙烯酰 胺在制备治疗肺癌、 乳腺癌和宫颈癌的药物中的应用， N ‑(4‑(2‑氟‑4‑(3‑(3‑氟苯乙基)脲 基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)‑4‑甲基戊酰胺在制备治疗肺癌、 乳 腺癌和宫颈癌的药 物中的应用， (E) ‑N‑(4‑(2‑氟‑4‑(3‑(3‑氟苯乙基)脲基)苯氧基) ‑7‑甲氧基喹唑啉 ‑6‑基)‑ 2‑丁烯酰胺在制备治疗乳腺癌和宫颈癌的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114031561 B 2含4‑苯氧基喹唑啉类化合物及其应用 技术领域 [0001]本发明还涉及新的含4 ‑苯氧基喹唑啉类化合物 具有强的抑制EGFR和c ‑Met激酶的 作用， 并且还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治疗由于EGFR和c ‑Met激酶异常激 活高表达所引起疾病的药物中的用途， 特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。 技术背景 [0002]癌症， 即恶性肿瘤， 是一种严重危害人类健康的疾病。 据国际癌症研究机构2020年 癌症数据的统计， 全球新 发癌症病例1929万例， 死亡病例996万例。 目前， 肺癌已经成为了我 国发病率和死亡率最高的癌症， 占癌症死亡总人数的35％。 其中， 非小细胞肺癌(NSCLC)的 患病人数约占肺癌总人数的86％， 五年生存率不足15％。 近年来小分子靶向治疗因用药剂 量小、 副作用低等特点逐渐成为研究热点。 [0003]表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有酪氨酸激 酶活性的重要跨膜受体。 研究表明 在许多实体肿瘤中存在EGFR的过度 表达或异常表达。 E GFR与肿瘤细胞的增殖、 血管生 成、 肿 瘤侵袭、 转移及细胞凋亡有关。 NSCLC中另一个重要的癌基因是肝细胞生长因子(H GF)受体， 也称为散射因子(sf)或c ‑Met， c‑Met也是一种酪氨酸激酶受体。 c ‑Met和HGF受体都和非小 细胞肺癌肿瘤 细胞的增殖有关。 [0004]以EGFR为靶点的分子靶向药物为肺癌患者的个体化治疗开拓了一片新天地， 在临 床已逐步取代了传统细胞毒性药物。 以厄洛替尼(Erlotinib)和吉非替尼(Gefitinib)为代 表的EGFR ‑TKIs， 已被广泛用于治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者， 但有些患者出现原发性耐 药或者在使用EGFR ‑TKIs后的8～10个月内出现获得性耐药， 因此研究破解EGFR ‑TKIs的耐 药机制成了晚期非小细胞肺癌 患者治疗待解决的难题。 [0005]研究发现， c ‑Met基因扩增和T790M突变是使用EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼 患 者获得性耐药性的主要原因， 在非小细胞肺癌、 胃癌、 脑癌、 乳腺癌、 结直肠癌、 肝癌等多种 常见恶性肿瘤中都能检测到c ‑MET异常激活。 主要原因在于， c ‑Met为肝细胞生长因子受体， 具有酪氨酸激酶活性， c ‑Met原癌基因可通过ERBB3 ‑PI3K‑AKT、 MAPK ‑ERK1/2T通路绕过被抑 制的EGFR磷酸化激酶通路产生扩增， 扩增的c ‑Met通过旁路激活作用促进下游信号转导避 免了EGFR ‑TKIs的杀伤， 促使癌细胞增殖， 最终导致患者对EGFR ‑TKIs耐药。 不管是c ‑Met扩 增还是自分泌的HGF导致的EGF R‑TKI耐药， 都可以通过联合抑制EGF R和c‑Met来克服。 c ‑Met 激活的EGFR突变的非小细胞肺癌耐药性可从早期的联合抑制EGFR和c ‑Met治疗中获益。 [0006]尽管c‑Met抑制剂和EGFR抑制剂已被广为报道和使用， 但 是鲜有文献报道了EGFR/ c‑Met双重抑制剂， 更没有EGFR/c ‑Met双重抑制剂进入临床。 近年来由于多数癌症对EGFR ‑ RTKs产生耐药等原因， EGFR/ c‑Met双重抑制剂也越来越受到大家的重 视。 [0007]INCB28060ATP竞争性的c ‑Met抑制剂， 同时抑制RONβ， EGFR和HER ‑3等激酶。 AMCL ‑ 10对EGFR和c ‑Met也有中等的抑制作用， 且化 合物理化 性质和药代动力学性质有 待优化。说　明　书 1/22 页 3 CN 114031561 B 3