(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111520600.7 (22)申请日 2021.12.13 (66)本国优先权数据 202011490022.2 2020.12.16 CN (71)申请人 海思科医药集团股份有限公司 地址 856000 西藏自治区山 南市泽当镇 三 湘大道17号 (72)发明人 李瑶　王文晶　张晨　严庞科　 (51)Int.Cl. C07D 403/04(2006.01) A61K 31/497(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 21/00(2006.01) A61P 25/06(2006.01)A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 37/08(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 5/00(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 31/18(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 25/04(2006.01) (54)发明名称 取代的吡唑并环己烷 衍生物晶型 (57)摘要 本发明涉及取代的吡唑并环己烷衍生物晶 型及其药物组合物和用于制备治疗外周选择性 CB2介导疾病的用途， 具体涉及式(I)所示化合物 的晶型I及其药物组合物和用于制备治疗外周选 择性CB2介导疾病的用途。 权利要求书2页 说明书15页 附图4页 CN 114933592 A 2022.08.23 CN 114933592 A 1.式(I)所示的化 合物的晶型I， 其特征在于， 所述晶型I使用Cu ‑Kα辐射， 其X ‑射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特 征衍射峰： 7.5 ° ±0.2°、 8.7° ±0.2°、 13.7° ±0.2°、 16.2° ±0.2°、 17.0° ±0.2°、 18.4° ± 0.2°、 22.5° ±0.2°和24.0° ±0.2°。 2.根据权利要求1所述的晶型I， 其特征在于， 所述晶型I使用Cu ‑Kα辐射， 其X ‑射线粉末 衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰： 15.0 ° ±0.2°、 15.8° ±0.2°、 25.7° ±0.2°、 27.7° ±0.2°和34.3° ±0.2°。 3.根据权利要求2所述的晶型I， 其特征在于， 所述晶型I使用Cu ‑Kα辐射， 其X ‑射线粉末 衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰： 21.8 ° ±0.2°、 24.6° ±0.2°、 25.1° ±0.2°、 26.3° ±0.2°、 27.0° ±0.2°、 30.3° ±0.2°、 33.8° ±0.2°和38.1° ±0.2°。 4.根据权利要求3所述的晶型I， 其特征在于， 所述晶型I的X ‑射线粉末衍射图谱基本如 图1所示。 5.根据权利要求1 ‑4任一项所述的晶型I， 其特征在于， 所述晶型I的熔点为229 ±3℃， 分解温度为284.16 ±3℃。 6.根据权利要求1 ‑4任一项所述的晶型I， 其特征在于， 所述晶型I的DSC吸热峰为 231.36±3℃。 7.根据权利 要求5或6所述的晶型I， 其特征在于， 所述晶型I的TGA图如图2所示； 所述晶 型I的DSC图如图3所示。 8.权利要求1 ‑7任一项所述的 晶型I的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 1)溶剂挥发法： 向式(I)所示的化合物1的粗品中加入溶剂得到溶清液， 放置在目标温 度下自然挥发干， 得到晶型I； 或者， 2)冷却结晶法： 在目标温度一下， 向式(I)所示的化合物1的粗品中加入溶剂得到溶清 液， 过滤， 置于目标温度二下搅拌， 得到晶型I； 或者， 3)抗溶剂结晶法： 向式(I)所示的化合物1的粗品中加入溶剂一， 35 ‑45℃下溶清过滤， 搅拌， 继续缓慢加入溶剂二， 得到晶型I； 或者， 4)晶桨结晶法： 向式(I)所示的化合物1的粗品中加入溶剂得到混悬液， 置于目标温度 下搅拌， 离心， 得到晶型I。 9.根据权利要求8所述晶型I的制备 方法， 其特 征在于， 在溶剂挥发法中， 所述溶剂选自酯类溶剂、 醚类溶剂、 烷烃类溶剂、 卤代烃类溶剂、 醇类 溶剂、 酮类溶剂、 亚砜类溶剂和水中的一种或两种以上的混合溶剂； 所述化合物1的粗品与 溶剂的固液比为20mg∶ 0.1 ‑5mL； 所述目标温度为 4‑40℃； 在冷却结晶法中， 所述溶剂选自酯类溶剂、 醚类溶剂、 卤代烃类溶剂、 醇类溶剂、 酮类溶权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114933592 A 2剂和水中的两种以上的混合溶剂； 所述化合物1的粗品与溶剂的固液比为20mg∶0.01 ‑2mL； 所述目标温度一 为45‑55℃， 所述目标温度二 为‑5℃‑0℃； 在抗溶剂结晶法中， 所述溶剂一为酯类溶剂、 卤代烃类溶剂、 醇类溶剂、 酮类溶剂、 亚砜 类溶剂中的一种或两种以上 的混合溶剂； 所述溶剂二为醚类溶剂、 烷烃类溶剂和水中的一 种或两种以上的混合溶剂； 所述化合物1的粗品与溶剂一、 溶剂二的固液比为20mg∶0.1 ‑2mL ∶2‑10mL； 在晶桨结晶法中， 所述溶剂为酯类溶剂、 醚类溶剂、 烷烃类溶剂、 卤代烃类溶剂、 醇类溶 剂、 酮类溶剂、 亚砜类溶剂和水中的一种或两种以上的混合溶剂； 所述化合物1的粗品与溶 剂的固液比为20mg∶ 0.01 ‑2mL； 所述目标温度为 4℃‑40℃； 所述搅拌时间为1 ‑40天。 10.一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物以单剂量形式存在， 优选包含1 ‑ 1150mg的权利要求1～7中任一项所述晶型I， 更优选包 含3‑720mg。 11.权利要求1～7中任一项所述晶型I， 或权利要求10任一项所述的药物 组合物在制备 用于治疗由CB2受体介导的疾病的药物中的用途， 所述的 由CB2受体介导的疾病为疼痛。 12.根据权利要求11所述的用途， 其中疼痛选自： 骨痛、 关节痛、 肌肉疼痛、 牙痛、 偏头 痛、 头痛、 炎性疼痛、 神经病理性疼痛、 克罗恩病相关腹痛、 由于治疗剂的不良作用而引起的 疼痛及与选自下述的疾病相关的疼痛： 骨关节炎、 癌症、 多发性硬化、 变应性应答、 肾炎综合 征、 硬皮病、 甲状腺炎、 糖尿病性神经病、 纤维肌痛、 与HIV相关的神经病、 坐骨神经痛和自身 免疫性疾病； 优选为神经病理性疼痛、 克罗恩病相关腹痛。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114933592 A 3