(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111516158.0 (22)申请日 2021.12.07 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114195676 A (43)申请公布日 2022.03.18 (73)专利权人 广州药本君 安医药科技股份有限 公司 地址 510530 广东省广州市高新 技术产业 开发区香 山路17号厂房A5 04-505 (72)发明人 陈河如　何业谱　朱文达　刘志军　 陈世坚　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 专利代理师 郭炜绵(51)Int.Cl. C07C 243/22(2006.01) C07C 241/02(2006.01) C07C 243/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 103819393 A,2014.0 5.28 CN 1356977 A,2002.07.03 WO 2008112156 A1,2008.09.18 审查员 马良晓 (54)发明名称 双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗 肿瘤药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种双芳基肼类化合物及其 加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用， 所述芳基 肼类化合物的结构如式I所示， 其加合物是在双 芳基肼类化合物的肼基上加合苄氧羰基甘胺酰 脯氨酰基。 本发 明的双芳基肼类化合物的抗癌活 性优于现有阳性对照药物丙卡巴肼； 其Z ‑GP加合 物能显著降低对正常细胞的体外毒性和体内毒 性， 在体内外能被FΑP ‑α酶特异性水解切除二 肽部分(Z ‑GP)释放出肼解产物； 其Z ‑GP加合物能 显著抑制荷瘤裸鼠体内肿瘤的生长以及降低对 非靶器官毒性。 权利要求书3页 说明书25页 附图2页 CN 114195676 B 2022.08.05 CN 114195676 B 1.一种双芳基肼类化 合物， 其特 征在于结构如式I所示： 其中1Ar为4‑(N‑异丙基氨基)甲酰基苄基； 2Ar为如下结构的任一种： 其中X＝H,F,Cl,Br,C H3,OCH3,OCF3,NO2。 2.根据权利要求1所述的双芳基肼类化 合物， 其特 征在于是以下的化 合物： 权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114195676 B 23.苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基 ‑双芳基肼， 其特征在于是在权利要求1或2所述双芳基肼 类化合物的肼基上加合 苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基， 结构如式I I或式III所示： 4.权利要求1或2所述双芳基肼类化合物或权利要求3所述苄氧羰基甘胺酰脯氨酰基 ‑ 双芳基肼的制备 方法， 其特 征在于包括以下步骤： (1)1‑叔丁氧羰基单芳基肼的制备 当2Ar为 时， 将芳肼与二苯甲酮反应， 生成N ‑芳基二苯甲酮 腙； 将N‑芳基二苯甲酮腙与二碳酸二叔丁酯在碱存在下反应， 生成N ‑Boc‑N‑芳基二苯甲酮 腙； 将N‑Boc‑N‑芳基二苯甲酮腙与羟胺反应， 生成1 ‑叔丁氧羰基单芳基肼； 合成路线如下 所示： 当2Ar为 时， 将N‑Boc肼与二苯甲酮反应， 生成N ‑Boc二苯 甲酮腙； 将N ‑Boc二苯甲酮腙与芳甲基溴、 叔丁醇钾反应， 生成N ‑Boc‑N‑芳甲基二苯甲酮 腙； 将N‑Boc‑N‑芳甲基二苯甲酮腙与羟胺反应生成1 ‑叔丁氧羰基单芳甲基肼； 合成路线如下 所示：权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114195676 B 3