(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111516373.0 (22)申请日 2021.12.13 (71)申请人 上海纳米技 术及应用国家工程研究 中心有限公司 地址 201109 上海市闵行区剑川路468号 (72)发明人 崔大祥　崔明青　梁辉　陈晓敏　 (74)专利代理 机构 上海东亚专利商标代理有限 公司 31208 代理人 董梅 (51)Int.Cl. A61K 31/145(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称 双硫仑在增敏甲氨蝶呤对治疗肝癌药物中 的应用 (57)摘要 本发明公开了一种双硫仑在增敏甲氨蝶呤 对治疗肝癌药物中的应用， 双硫仑与靶向DHF R的 药物甲氨蝶呤药物复配使用， 作为抗肿瘤药物复 方。 双硫仑与甲氨蝶呤合用， 增强了甲氨蝶呤治 疗肝癌药效。 化疗药物甲氨蝶呤通过抑制二氢叶 酸还原酶DHFR的活性， 抑制肝癌细胞的生长， 双 硫仑通过抑制肝癌细胞的干性， 增加肝癌细胞对 甲氨蝶呤治疗的敏感性， 起到药物增 效的作用。 本发明所述双硫仑与甲氨蝶呤合用， 可以提高甲 氨蝶呤化疗效果， 提高药物疗效， 为临床治疗肝 癌提供了一个方便、 经济、 高效的增敏剂。 权利要求书1页 说明书2页 附图2页 CN 114010624 A 2022.02.08 CN 114010624 A 1.一种双硫仑在抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于， 与靶向DHFR的药物 甲氨蝶呤药物 复配使用， 作为 抗肿瘤药物复方。 2.根据权利要求1所述的双硫仑在抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于： 所述双硫仑与甲 氨蝶呤的质量比为1:1。 3.根据权利要求1所述的双硫仑在抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于： 双硫仑在增强甲 氨蝶呤抗肿瘤药效中的应用， 所 涉及的肿瘤为 肝癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114010624 A 2双硫仑在增敏甲氨蝶呤对治疗肝癌药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于肿瘤化疗的增敏药物领域， 涉及到双硫仑的一种新用途， 即双硫仑用 于增强甲氨蝶呤治疗肝癌的药效及其应用。 技术背景 [0002]肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一， 也是肿瘤导致死亡的第二大原因。 世界范围内， 每年肝癌新 发病例约为70万， 其 发病率和死亡率高居恶性肿瘤前三位， 仅次于肺癌和胃癌。 早期或部位局限的肝癌患者通常采用手术切除术， 中晚期及复发肝癌患者通常采用化疗手 段。 然而， 耐药性和肿瘤异质性限制了药物的疗效， 导致患者对化疗的短暂反应甚至无反 应。 [0003]叶酸是嘌呤和胸 腺嘧啶脱氧核苷酸从头合成途径中重要的辅助因子， 在DNA合成 和复制中发挥重要。 叶酸通过一系列酶促反应生成四氢叶酸， 四氢叶酸是叶酸在胞内的活 化形式， 传递一碳单位， 参与一碳代谢， 对于嘌呤和胸腺嘧啶的合成、 同型半胱氨酸的甲基 化等生物学过程起着重要作用。 肿瘤的增殖需要 大量营养和能量的供给。 研究发现， 为了满 足肿瘤增殖所需的DNA 合成， 叶酸代谢关键酶的表达上调。 二氢叶酸还原酶D HFR是叶酸代谢 的关键限速酶。 DHFR在多种肿瘤中表达异常， 促进叶酸代谢和DNA合成。 靶向DHFR的药物如 甲氨蝶呤(MT X)已经广泛应用于多种肿瘤的临床治疗， 主要通过抑制D HFR的活性， 进而阻碍 肿瘤细胞的生长与繁殖。 但其副作用明显， 不仅会导致病人造血功能和胃肠上皮损伤， 也会 由于病人自身D HFR高表达对 药物产生 耐药性。 因此， 增加甲氨蝶呤治疗的敏感性， 对肝癌患 者的治疗具有重要意 义。 [0004]乙醛脱氢酶 （ALDHs） 是NADP+依赖 酶的一个超家族， 负责将内源性和外源性醛代 谢 为相应的羧酸。 ALDH1是乙醛脱氢酶家族中的成员之一， 超过90%的ALDH1的活性与其亚型 ALDH1A1相关。 研究发现， ALDH1A1不仅 可作为乳腺癌、 肺癌、 肝癌等恶性肿瘤的肿瘤干细胞 分子标记 物， 也与肿瘤多重耐药性的产生密切相关。 发明内容 [0005]本发明目的在于， 提供一种双硫 仑在抗肿瘤药物中的应用。 [0006]本发明提供了一种ALDH1A1抑制剂双硫仑 （disulfiram） 在抗肿瘤药物中的应用， 其与靶向DHFR的药物甲氨蝶呤药物复配使用， 作为 抗肿瘤药物复方。 [0007]本发明提出了双硫仑与抗肿瘤药物甲氨蝶呤药物联用， 可增强化疗药物敏感性， 提高临床疗效。 [0008]本发明原理是： 化疗药物甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶DHFR的活性， 抑制肝 癌细胞的生长， 双硫仑通过抑制肝癌细胞的干性， 增加肝癌细胞对甲氨蝶呤治疗的敏感性， 起到药物增效的作用。 [0009]进一步的， 所述双硫 仑与甲氨蝶呤 的质量比为1:1。 [0010]优选的， 双硫 仑在增强甲氨蝶呤抗肿瘤药效中的应用， 所 涉及的肿瘤为 肝癌。说　明　书 1/2 页 3 CN 114010624 A 3