(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111490604.5 (22)申请日 2021.12.08 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114191435 A (43)申请公布日 2022.03.18 (73)专利权人 深圳市泰力生物医药有限公司 地址 518000 广东省深圳市光明区凤 凰街 道凤凰社区观光路招商局光明科技园 A1A2栋A1栋8层 (72)发明人 田芳　高明　杨海武　 (74)专利代理 机构 深圳正和天下专利代理事务 所(普通合伙) 44581 专利代理师 王少强 (51)Int.Cl. A61K 31/506(2006.01)A61K 31/47(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) 审查员 程心旻 (54)发明名称 卡博替尼、 艾乐替尼、 色瑞替尼药物组合物 及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种卡博替尼、 艾乐替尼、 色 瑞替尼药物组合物及其制备方法和应用， 其包含 色瑞替尼、 艾乐替尼和/或卡博替尼作为活性成 分， 辅料包括酸性的纤维素酯类衍生物以及聚乙 烯已内酰胺 ‑聚醋酸乙烯酯 ‑聚乙二醇接枝共聚 物(Soluplus)， 所述 色瑞替尼、 艾乐替尼和/或卡 博替尼都为无定型。 本发明的药物组合物中活性 成分以无定 型态存在， 在加速 条件(40℃、 75％相 对湿度)下至少3个月不发生晶型转变。 同时， 该 药物组合物的热稳定性可满足较高制剂工艺温 度要求。 权利要求书1页 说明书7页 附图9页 CN 114191435 B 2022.10.04 CN 114191435 B 1.一种药物组合物， 其包含色瑞替尼、 艾乐替尼和/或卡博替尼作为活性成分， 辅料包 括酸性的纤维素酯类衍生物以及聚乙烯 已内酰胺 ‑聚醋酸乙烯酯 ‑聚乙二醇接枝共聚物 （Soluplus） ， 所述色瑞替尼、 艾乐替尼和/或卡博替尼都为无定型； 所述酸性的纤维素酯类 衍生物为纤维素酯类衍生物为羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸酯 （HPMCP） 、 羟丙基甲基纤维 素乙酸琥珀酸酯 （HPMCAS） 其中之一 或者两者的组合； 所述活性 成分与酸性纤维素酯类衍生 物的质量比为1:10~10:1； 在溶剂中将活性 成分和酸性的纤维素酯类衍生物完全 溶解， 然后 将溶剂除去， 获取无定型前体； 无定型前体与聚乙烯已内酰胺 ‑聚醋酸乙烯酯 ‑聚乙二醇接 枝共聚物 （So luplus） 的质量比为10 0:1~1:10。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 所述活性成分与酸性纤维素酯类衍生物的质量 比为2~2‑4， 无定型前体与聚乙烯已内酰胺 ‑聚醋酸乙烯酯 ‑聚乙二醇接枝共聚物 （Soluplus） 的质量比为1 ‑3： 1。 3.权利要求1 ‑2任意一项所述药物组合物的制备 方法， 其包括如下步骤： 第一步为在溶剂中将活性成分和酸性的纤维素酯类衍生物完全溶解， 然后将溶剂除 去， 获取无定型前体； 第二步为将无定型前体与聚乙烯已内酰胺 ‑聚醋酸乙烯酯 ‑聚乙二醇接枝共聚物 （Soluplus） 物理混合。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 第一步所用溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 二氯甲烷、 丙酮、 乙酸乙酯、 乙醚、 四氢呋喃、 二氧 六环中一种或几种形成的混合溶剂。 5.根据权利要求3所述的制备方法， 由色瑞替尼、 艾乐替尼或卡博替尼和酸性的纤维素 酯类衍生物溶解于溶剂中形成溶 液， 通过喷雾 干燥的方式将溶剂除去。 6.权利要求1 ‑2任意一项所述药物组合物在制备制剂中的应用， 其特征在于将所述药 物组合物与药用辅料 形成制剂， 所述制剂是片 剂、 胶囊剂的一种。 7.权利要求1 ‑2任意一项所述药物组合物在制备抗癌药物中的应用， 所述药物应用于 治疗间变性淋巴瘤激酶 （A LK） 阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、 治疗不可手术切除的恶性局部 晚期或转移性甲状腺髓 样癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114191435 B 2卡博替尼、 艾乐替尼、 色瑞替尼药物组合物及其制备方 法和 应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 特别是一种卡博替尼、 艾乐替尼、 色瑞替尼药物组合物 及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]非小细胞肺癌(NSCLC)包含大细胞癌、 鳞状细胞癌及腺癌， 相比于小细胞癌， 其生 长分裂较慢、 扩散转移更晚， 约3/4的非小细胞肺癌患者被发现时候即为处于中晚期， 5年生 存率较低。 克唑替尼是治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排阳性的非小细胞肺癌的一线 药物， 但是患者在用药治疗1年后， 易产生 耐药性。 艾乐替尼和色瑞替尼均是第二代A LK抑制 剂， 用于治疗 经由克唑替尼治疗失败(产生 耐药性)的A LK阳性转移 性非小细胞肺癌患者。 色 瑞替尼、 艾乐替尼通过抑制ALK的自磷酸化、 ALK介导的下游信号蛋白STAS3的磷酸化和ALK 依赖性癌细胞的增殖来 发挥作用。 在临床前模型中， 色瑞替尼抑制A LK的抗肿瘤效果是克唑 替尼的20倍。 [0003]60％的NSCLC患者中存在MET(间肝细胞生长因子受体)基因过表达， MET基因是 NSCLC的一种重要的肿瘤驱动基因。 卡博替尼是一种多靶点的酪氨 酸激酶抑制剂， 通过抑制 间肝细胞生长因子受体(MET)、 血管内皮生长因子受体(VEGFR2)和传染期间重排基因 (RET)， 可以阻断肿瘤细胞的发生和发展。 卡博替尼在2012年经FDA批准上市， 用于治疗不可 手术切除的恶性局部晚期或转移 性甲状腺髓样癌。 越来越多的临床数据 表明卡博替尼可用 治疗非小细胞肺癌、 前列腺癌及肝细胞癌等。 [0004]色瑞替尼、 艾乐替尼、 卡博替尼均属于难溶于水的药物， 导致其绝对生物利用度较 低。 专利CN106176752  A公布了一种通过湿法制粒将色瑞替尼与微晶纤维素等辅料制备的 药物组合物， 以期获取较大的溶出速率。 但是该法提升溶出动力来源于粒度的变化， 在该专 利中显示在溶出实验进行30min时， 最佳案例溶出比例为100％， 而最次对照组比例也可达 到91％。 说明该 药物组合物对溶 出提升幅度较小。 [0005]药物的无定型因为其分子 的无序排布， 相对于其晶态而言， 在体液中具有更高的 溶解速率。 但是无定型药物内分子的不稳定， 容易转化为药物的晶态， 成为药物制备无定型 的障碍。 在本申请人 的前期专利申请 中， 公开了将部分难溶性药物与酸性的纤维素酯类衍 生物制备呈无定型形态以提高水溶性的技术方案。 但是， 将色瑞替尼、 艾乐替尼、 卡博替尼 与酸性的纤维素酯 类衍生物组合制备而成的药物组合物， 其存在溶出度和稳定性 都不足的 技术问题。 本发明创造性的发现在组合物中加入特定量的聚乙烯已内酰胺 ‑聚醋酸乙烯酯 ‑ 聚乙二醇接枝共 聚物(Soluplus)， 从而解决了该技术 问题。 本申请正是基于这一发现得以 完成。 发明内容 [0006]为了提高药物溶出度和稳定性， 本发明提供一种卡博替尼、 艾乐替尼、 色瑞替尼药说　明　书 1/7 页 3 CN 114191435 B 3