(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111545151.1 (22)申请日 2021.12.16 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114177299 A (43)申请公布日 2022.03.15 (73)专利权人 北京大学第三医院 （北京大 学第 三临床医学院） 地址 100191 北京市海淀区花园北路49号 北京大学第三医院 (72)发明人 薛丽香　郭正阳　张腾瑞　王艳　 孙艳　龚月卿　 (74)专利代理 机构 北京中和立达知识产权代理 有限公司 1 1756 专利代理师 张可(51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/501(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/496(2006.01) 审查员 卢建伟 (54)发明名称 包含EZH2抑制剂和SCD1抑制剂的抗肿瘤药 物组合物及其用途 (57)摘要 本发明属于医药领域， 提供了一种增强EZH2 抑制剂抗肿瘤作用的药物组合物， 所述药物组合 物包含EZH2抑制剂和SCD1抑制剂， 其中所述SCD1 抑制剂增强所述EZH2抑制剂抗实体瘤的作用。 本 发明还提供了所述药物组合物的相关制剂及其 在制备抗肿瘤药物中的用途。 实验结果表明， 将 EZH2抑制剂GSK126与SCD1抑制剂MF ‑438联合用 于治疗B16F 10和SMMC 7721细胞， 发现与MF ‑438的 联用确实可以显著增强GSK126对细胞增殖的抑 制作用。 本发明为临床上能够安全、 有效、 方便、 经济地使用EZH2抑制剂治疗实体瘤提供一种新 思路， 临床应用前 景良好。 权利要求书1页 说明书8页 附图5页 CN 114177299 B 2022.08.16 CN 114177299 B 1.一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物组合物， 其特征在于： 所述药物组合物由 EZH2抑制剂和SCD1抑制剂组成， 其中所述SCD1抑制剂增强所述EZH2抑制剂抗实体瘤的作 用， 所述实体瘤选自： 黑色素瘤或肝癌， 所述EZH2抑制剂为GSK126， 所述SCD1抑制剂为MF ‑ 438， 所述EZH2抑制剂与所述SCD1抑制剂的质量比为10： 10 ‑10： 4。 2.一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物制剂， 其特征在于： 所述药物制剂由治疗有 效量的权利要求1所述的药物组合物和药 学上可接受的载体制成。 3.根据权利要求2所述的药物制剂， 其特征在于： 所述药物制剂为口服制剂， 所述口服 制剂是口服液、 片 剂、 粉剂、 胶囊剂或颗粒剂。 4.权利要求1所述的药物组合物或者权利要求2或权利要求3所述的药物制剂在制备抗 肿瘤药物中的用途。 5.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于： 所述肿瘤是实体瘤， 所述实体瘤选自： 黑色 素瘤或肝癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114177299 B 2包含EZH2抑制剂 和SCD1抑制剂的抗肿瘤药物组合物及其用途 技术领域 [0001]本发明属于医药领域， 具体涉及一种包含EZH2抑制剂和SCD1抑制剂的抗肿瘤药物 组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。 背景技术 [0002]Zeste基因增强子同源物2(Enhancer  of zeste homolog 2， EZH2)是多梳抑制复 合物2(polycomb  repressive  complex 2， PRC2)的催化亚基， 发挥组蛋白甲基转移酶的作 用。 许多疾病(如肿 瘤)中都存在EZH2的异常， 多个证据表 明EZH2与多种癌症的发生和进展 以及预后不良有关。 EZH2过表达主要见于实体瘤， 包括前列腺癌、 乳腺癌、 膀胱癌、 子 宫内膜 癌和黑色素瘤等， 高水平的EZH2表达 常常与这些类型肿瘤的高侵袭性、 肿瘤 进展期、 具有较 差的临床结果和预后相关联。 [0003]与正常细胞不 同， 肿瘤细胞通过致癌突变直接或间接调节细胞代谢重编程， 以满 足它们的生存和增殖需求。 表观遗传机制可以调节参与代谢基因的表达， 从而 改变细胞 的 代谢特征。 EZH2作为组蛋白修饰的关键调节因子， 参与调节肿瘤细胞的多种代谢 活动， 从而 影响肿瘤的进程。 [0004]EZH2在肿瘤细胞也能促进脂质合成。 在含有端粒酶逆转录酶(telomerase   reverse transcriptase， TERT)突变神经胶质瘤细胞中， TERT和EZH2水平成正相关， TERT ‑ EZH2相互协同激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1 ‑α(Peroxisome   proliferator ‑activated  receptor  gamma coactivator  1‑α， PGC‑1α )， 而脂肪酸合成酶 (FASN)的表达依赖于PGC ‑1α， 从而EZH2通过TERT ‑EZH2网络促进了脂肪酸合成和蓄积。 并且 有研究称肿瘤细胞中高水平脂肪酸可以通过负调节DNA损伤修复(DDR)途径促进肿 瘤发生 和耐药性。 但相反的是， EZH2抑制剂DZNep会诱导在非酒精性脂肪肝细胞和某些癌细胞系 (如乳腺癌)中的脂质积累。 为了阐明这种差异， 有 学者利用原代人类、 小鼠前脂肪细胞和特 异性敲除脂肪细胞中EZH2的小鼠， 研 究了EZH2在脂肪细胞分化和脂质代谢中的作用。 他们 发现抑制EZH2或基因缺失促进了载脂蛋白E(Apolipoprotein  E， ApoE)基因表达上调， 并伴 随着脂蛋白依赖性脂质的吸收， 最终导致胞质内脂质蓄积。 但不影响脂肪细胞标志物基因 的表达和脂肪细胞分化。 这与以往研究中发现EZH2 促进小鼠脂肪 祖细胞脂肪 形成分化的结 论是相悖的。 因此， EZH2在肿瘤细胞中对脂代谢的调节作用还不是很清楚， EZH2是如何影响 到脂肪酸、 甘油三酯、 酮体等脂代谢产 物的， 以及这些代谢产 物在肿瘤进程中又扮演着 怎么 样的角色， 还需要 进一步的探讨。 [0005]通过高通量筛选已经获得了许多高效和具有选择性的EZH2催化抑制剂， 如 EPZ005687、 EI1、 GSK343、 GSK126等， 其结构中几乎全部都带有2 ‑吡啶酮基团。 目前已开发了 许多EZH2抑制剂作为潜在的抗癌药物。 其中， CPI1205(Lirametostat)已通过临床试验测 试， EPZ‑6438(Tazemetostat)于2020年被FDA批准用于治疗上皮样肉瘤。 但是， 在EZH2过表 达的实体瘤中， EZH2抑制剂效果不佳， 如胶质瘤和黑素瘤中Ras通路和SWI/SNF的同时突变 能够逃逸EZH2抑制剂的抗肿瘤效应。 因此， 研究人员试图尝试通过采用联合多种药物或多说　明　书 1/8 页 3 CN 114177299 B 3