(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111436305.3 (22)申请日 2021.11.29 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 110000 辽宁省沈阳市沈河区文化路 103号 (72)发明人 陈国良　包雪飞　包宇　鲍长顺　 童画　吕冰清　王林　景永奎　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 代理人 李博 (51)Int.Cl. C07D 213/42(2006.01) C07D 235/14(2006.01) C07D 213/40(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61K 31/4402(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 具有异羟肟酸结构的化合物及其制备方法 和应用 (57)摘要 本发明提供了具有异羟肟酸结构的化合物 及其制备方法和应用， 属于化学药物领域。 本发 明提供的具有异羟肟酸结构的化合物， 具有如式 I、Ⅱ或Ⅲ所示的化学结构， 通过将刺猬信号通路 拮抗剂的药效基团与异羟肟酸片段拼合， 增加化 合物与HDA C中锌离子的螯合作用， 在保持对刺猬 信号通路拮抗作用的同时表现出较强的HDAC抑 制作用。 本发 明提供的具有异羟肟酸结构的化合 物， 在浓度为10μM时， 对HDAC的抑制率高达 93.43％， 在浓度为5μM时， 下调刺猬信号通 路转 录因子Gli1的表 达可达到‑87.10％， 表现出对刺 猬信号通路的活性有较强的抑制作用， 在浓度为 10μM时， 对A549非小细胞肺癌细胞增殖的抑制 率高达86.84％， 抑制Jurkat白血病细胞的IC50 值低至0.57μM。 权利要求书2页 说明书36页 CN 114292226 A 2022.04.08 CN 114292226 A 1.一种具有异羟肟酸结构的化 合物， 具有如式I、 Ⅱ或Ⅲ所示的化学 结构： 所述式I、 Ⅱ和Ⅲ中的R1独立地为氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子或甲基； 所述式I、 Ⅱ和Ⅲ中的R2独立地为取代或者未被取代的芳基、 取代或者未被取代的杂芳 基、 取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基； 所述式I和 Ⅱ中的R3独立地为氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子、 氢原子或甲基； 所述式Ⅲ中的R4为氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子、 氢原子、 甲基或甲氧基； 所述式Ⅲ中的X为‑O‑、‑S‑、‑NH‑或‑CH2‑。 2.根据权利要求1所述的具有异羟肟酸结构的化合物， 其特征在于， 所述式I、 Ⅱ和Ⅲ中 的R1为氯原子； 所述式I、 Ⅱ和Ⅲ中的R2独立地为 所述式I和 Ⅱ中的R3独立地为氯原子、 氢原子或甲基； 所述式Ⅲ中的R4为氢原子或甲氧基。 3.根据权利要求3所述的具有异羟肟酸结构的化合物， 其特征在于， 所述式I和 Ⅱ中的‑ CH＝CH‑CO‑NH‑OH在R3的对位或间位； 所述式Ⅲ中的‑CH＝CH‑CO‑NH‑OH在R4的对位或间位。 4.一种包 含权利要求1～3任一项所述具有异羟肟酸结构的化 合物的药物组合物。 5.权利要求1～3任一项所述具有异羟肟酸结构的化合物或权利要求4所述药物组合物 在制备用于治疗与刺猬 信号通路或组蛋白去乙酰 化酶相关疾病的药物中的应用。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述与刺猬信号通路或组蛋白去乙酰化酶 相关疾病为白血病和/或非小细胞肺癌。 7.一种权利要求1～3任一项所述具有异羟肟酸结构的化合物的制备方法， 其特征在 于， 所述具有式I所示的化学 结构的化 合物的制备 方法包括以下步骤： (1)将具有式A ‑4所示结构的化合物、 具有式V所示结构的化合物、 碱性化合物和有机溶 剂混合进行磺酰胺化反应， 得到具有式A ‑5所示结构的化 合物； (2)将所述步骤(1)得到的具有式A ‑5所示结构的化合物、 盐酸羟胺、 醇和甲醇钠混合进 行酰胺化反应， 得到具有式I所示结构的化 合物 8.一种权利要求1～3任一项所述具有异羟肟酸结构的化合物的制备方法， 其特征在 于， 所述具有式I I所示的化学 结构的化 合物的制备 方法包括以下步骤： 1)将具有式C ‑4所示结构的化合物、 固体光气、 碱性化合物和有机溶剂混合进行异氰酸 酯制备反应， 得到第一反应前体；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114292226 A 22)将所述步骤1)得到的第一反应前体、 具有式V所示结构的化合物、 碱性化合物和有机 溶剂混合进行异氰酸酯加成反应， 得到具有式C ‑5所示结构的化 合物； 3)将所述步骤2)得到的具有式C ‑5所示结构的化合物、 盐酸羟胺、 四氢呋喃、 甲醇和甲 醇钠混合进行酰胺化反应， 得到具有式I I所示结构的化 合物 9.一种权利要求1～3任一项所述具有异羟肟酸结构的化合物的制备方法， 其特征在 于， 所述具有式I II所示的化学 结构中X为 ‑O‑的化合物的制备 方法包括以下步骤： ①将具有式E ‑5′所示结构的化合物、 具有式W所示结构的化合物、 乙腈、 碳酸钾、 碘化钾 和四丁基溴化胺混合进行成醚反应， 得到具有式E ‑6′所示结构的化 合物； ②将所述步骤 ①得到的具有式E ‑6′所示结构的化合物、 盐酸羟胺、 四氢呋喃、 甲醇和甲 醇钠混合进行酰胺化反应， 得到具有式 Ⅲ所示结构的化 合物 10.一种权利要求1～3任一项所述具有异羟肟酸结构的化合物的制备方法， 其特征在 于， 所述具有式III所示的化学结构中X为 ‑S‑、‑NH‑或‑CH2‑的化合物的制备方法包括以下 步骤： (a)将具有式E ‑5所示结构的化合物、 氯化亚砜和催化剂混合进行酰氯制备反应， 得到 第二反应前体； (b)将所述步骤(a)得到的第二反应前体、 具有式V所示结构的化合物、 碱性化合物和有 机溶剂混合进行缩合反应， 得到具有式E ‑6所示结构的化 合物； (c)将所述步骤(b)得到的具有式E ‑6所示结构的化合物、 盐酸羟胺、 醇和甲醇钠混合进 行酰胺化反应， 得到具有式 Ⅲ所示结构的化 合物 权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114292226 A 3