(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111534599.3 (22)申请日 2021.12.15 (66)本国优先权数据 202011489793.X 2020.12.16 CN 202110198302.4 2021.02.2 2 CN 202110655411.4 2021.0 6.11 CN (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技 术开 发区昆仑山路7号 申请人 上海恒瑞医药有限公司 (72)发明人 李璞慧　燕银发　武和平　刘建　 杨方龙　刘东　庄凌航　宋春英　 刘苏星　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61K 31/53(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 35/02(2006.01)A61P 35/04(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 21/04(2006.01) A61P 5/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 37/08(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 13/10(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 31/18(2006.01) A61P 27/02(2006.01) A61P 27/06(2006.01) (54)发明名称 作为布鲁顿酪氨 酸激酶抑制剂的化合物、 其 制备方法和医药应用 (57)摘要 本公开涉及作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 的化合物、 其制备方法和医药应用。 具体而言， 本 公开涉及通式(I)所示的作为布鲁顿酪氨 酸激酶 (BTK)抑制剂的化合物， 含有这些化合物 的药物 组合物， 它们的制备方法， 以及这些化合物作为 治疗剂用于治疗与过度的BTK活性相关的各种疾 病的用途， 包括癌症、 免疫疾病、 心血管疾病、 病 毒感染、 炎症、 代谢/内分泌功能失调和神经失调。 权利要求书10页 说明书94页 CN 114634512 A 2022.06.17 CN 114634512 A 1.一种式(I)化 合物： 或其药学上可接受的盐， 其中： R1选自氢、 烷基、 ‑OR5、‑NR6aR6b、 氰基和‑C(O)NR6aR6b； R2选自氢、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 3至6元环烷基、 杂环基、 芳基和杂 芳基； 其中所述烷 基、 3至6元环 烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、 烷基、 卤代 烷基、‑ NR7aR7b、‑OR8、‑OC(O)R9、‑C(O)R9、‑C(O)OR8、‑NRdC(O)R9、‑C(O)NR7aR7b、‑NRdS(O)tR9、‑S(O) tR9、‑S(O)tOR8、‑S(O)tNR7aR7b、 氰基、 氧代基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基 中的一 个或多个 基团所取代； 环A选自环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基； 每次出现的R3相同或不同， 并且各自独立地选自氢、 卤素、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 氰 基、‑NR10aR10b、‑OR11、 氧代基、 ‑C(O)R12、‑C(O)OR11、‑C(O)NR10aR10b、‑S(O)tR12、‑S(O)tOR11、 环 烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基； 或者两个相邻的R3取代基与环A一起可任选地连接 形成环烷基、 杂环 基、 芳基和 杂芳基； 其中所述环 烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、 烷基、 卤代烷基、 烷 氧基、 卤代烷氧基、 氰基、 氨基、 羟基、 氧代基和羟烷基中的一个或多个 基团所取代； L1为‑CRaRb‑； L2为‑NRc‑； 环B选自环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基； 每次出现的R4相同或不同， 并且各自独立地选自氢、 卤素、 烷基、 氰基、 ‑NR10aR10b、‑ OR11、‑S(O)tR12、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基； 其 中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳 基和杂芳基各自独 立地任选地被选自卤素、 烷基、 卤代烷基、 ‑NR7aR7b、‑OR8、 氰基、 氧代基、 羟 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基中的一个或多个 基团所取代； 或者两个相邻的R4取代基与环B一起可任选地连接 形成环烷基、 杂环 基、 芳基和 杂芳基； 其中所述环 烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、 烷基、 卤代烷基、 烷 氧基、 卤代烷氧基、 氰基、 氨基、 羟基、 氧代基和羟烷基中的一个或多个 基团所取代； Ra、 Rb、 Rc和Rd相同或不同， 并且各自独立 地选自氢、 烷基、 卤代烷基和羟烷基； R5、 R6a、 R6b、 R7a、 R7b、 R8、 R9、 R10a、 R10b、 R11和R12相同或不同， 并且各自独立地选自氢、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基； 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和权　利　要　求　书 1/10 页 2 CN 114634512 A 2杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代 烷氧基、 氰基、 氨基、 羟 基、 氧代基、 羟烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基中的一个或多个 基团所取代； t为0、 1或2； m为0、 1、 2、 3、 4、 5或6； 且 n为0、 1、 2、 3、 4、 5或6 。 2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中L1为‑CRaRb‑， Ra和Rb均为 氢。 3.根据权利要求1或2所述的化 合物或其药 学上可接受的盐， 其中L2为‑NRc‑， Rc为氢。 4.根据权利要求1至3 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其为式(II)化合 物： 或其药学上可接受的盐， 其中： 环A、 环B、 R1至R4、 m和n如权利要求1所定义。 5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1选自氢、 C1‑6烷基、‑OR5、‑NR6aR6b、 氰基和‑C(O)NR6aR6b； 优选地， R1为‑NR6aR6b； R5、 R6a和R6b如权利要求 1 所定义。 6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 为式(III)化合 物： 或其药学上可接受的盐， 其中： 环A、 环B、 R2至R4、 m和n如权利要求1所定义。 7.根据权利要求1至6 中任一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐， 其中环A选自3至权　利　要　求　书 2/10 页 3 CN 114634512 A 3