(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111465804.5 (22)申请日 2021.12.0 3 (66)本国优先权数据 202011409338.4 2020.12.04 CN (71)申请人 南京圣和药业股份有限公司 地址 210038 江苏省南京市南京经济技 术 开发区惠中路9号 (72)发明人 王海　王亚洲　赵立文　陈学阳　 李佳妮　李雪　 (51)Int.Cl. C07D 403/10(2006.01) A61K 31/53(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 5/14(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 27/16(2006.01) A61P 25/18(2006.01) (54)发明名称 作为THRβ激动剂的杂环化 合物及其应用 (57)摘要 本发明属于医药化学领域， 涉及一类作为 THRβ激动剂的杂环化合物及其应用， 具体地， 本 发明提供式I所示的化合物或其异构体、 药学上 可接受的盐、 溶剂化物、 结晶或前药， 它们的制备 方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些 化合物或组合物用于治疗和/或预防THR相关的 疾病的用途。 本发明的化合物具有优异的THRβ 调节活性， 且选择性高， 非常有希望成为THR调节 的相关疾病的治 疗剂。 权利要求书1页 说明书10页 CN 114591300 A 2022.06.07 CN 114591300 A 1.一种通式I所示的化 合物或其异构体、 药 学上可接受的盐、 溶剂化物、 结晶或前 药 其中， R1选自乙基、 卤代乙基、 羟基异丙基、 异丁基、 卤代叔丁基、 环丙基烷基、 烷基环丙 基、 卤代环丙基和氮杂环丁基； R2、 R3各自独立 地选自卤素和烷基； 和 X选自O、 C H2、 S、 SO和SO2。 2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化物、 结晶或前 药， 其中： R1选自乙基、 卤代乙基、 羟基异丙基、 异丁基、 卤代叔丁基、 环丙基C1‑6烷基、 C1‑6烷基环丙 基、 卤代环丙基和氮杂环丁基。 3.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化物、 结晶或前 药， 其中R1选自 4.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化物、 结晶或前 药， 其中R2、 R3各自独立 地选自氟、 氯、 溴、 碘和C1‑6烷基。 5.根据权利要求1 ‑4之任一项所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化 物、 结晶或前 药， 其中， R2、 R3各自独立 地为氯。 6.根据权利要求1 ‑5之任一项所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化 物、 结晶或前 药， 其中， X为氧， R2、 R3各自独立 地为氯。 7.根据权利要求1 ‑6之任一项所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化 物、 结晶或前药， 其中， X为氧， R2、 R3各自独立地为氯， R1选自 8.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化物、 结晶或前 药， 其中所述 化合物为选自以下的化 合物： 9.一种药物组合物， 其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其异构体、 药学上 可接受的盐、 溶剂化物、 结晶或前 药和可药用载体。 10.权利要求1 ‑8之任一项所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化物、 结 晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防THR相关的疾病的药物 中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114591300 A 2作为THRβ激动剂的杂环 化合物及其应用 技术领域 [0001]本发明属于医药化学领域， 具体涉及一类作为THRβ 激动剂的杂环化合物或其异构 体、 药学上可接受的盐、 溶剂化物、 结 晶或前药， 它们的制备方法以及含有这些化合物的药 物组合物和这些化 合物或组合物用于治疗和/或预防THR相关的疾病的用途。 背景技术 [0002]世界范围内大约有17亿人受非酒精性脂肪肝病(Non ‑alcoholic  fatty liver  disease， 简称NAFLD)影 响， 且中国的NAFLD发病率在1998年到2 018年间显著 升高(Jianghua 和Feng， H epatology， 2 020， 5， 1851 ‑1864)， 而目前尚未有靶向治疗NAFLD的药物获批。 因此， 针对NAFLD的病理特征及疾病发展机制开发靶向治疗NAFLD的药物亟待解决(Monica  A和 Jacob C.Journal  of Hepatology， 2017， 68， 3 62‑375)。 [0003]NAFLD是一种肝组织学改变与酒精性肝病类似， 但无过量饮酒史的临床病理综合 征。 其病理变化随病程的进展而表现为单纯性脂肪肝、 脂肪性肝炎、 肝纤维化、 肝硬化和肝 癌(Monica  A和Jacob  C.Journal of Hepatolo gy， 2017， 68， 362 ‑375)。 其中非酒精性脂肪 肝炎(Nonalcoholic  Steatohepatitis， 简称NASH)是NAFLD的第二进程， 主要病理表现为肝 细胞脂肪变性， 肝细胞气球样病变， 炎症伴随点状坏死， 不同程度的肝纤维化(Susanne和 Daniel， Nature  Review Gastroenterology  Hepatology， 2018， 15， 349 ‑364)。 如果NASH未 得到有效治疗和控制， 最终可演变成肝硬化及肝癌， 是肝脏脂肪病变转向肝癌的关键一步 (Abdul M Oseini和Arun J.Sanyal， L iver Internati onal， 2017， 37， 97 –103)。 [0004]甲状腺受体(thyroid  hormone receptors， 简称THRs)分为两个亚型， 分别 为α 亚 型(THRα )和β 亚型(THRβ )。 其中THRα 分别有3种可变剪切， 为THRα 1， THRα 2， 和THRα 3； THRβ 分 别有3种可变剪切， 为THRβ 1， THRβ 2， 和THRβ 3(Tani a M和Aniket  R， Nature Reviews， 2014， 10， 582‑91)。 THRα主要分布在心脏和脑等系统， THRβ主要分布在骨骼肌和肝脏等系统 (Tania M和Aniket  R， Nature Reviews， 2014， 10， 582 ‑91)。 其中肝细胞中THRβ 表达水平较 高(Rashmi和Yanyun， Physiolo gy Review， 2014， 94， 355 ‑82)。 甲状腺激素T3激活肝细 胞中 THRβ 后调控多个靶基因表 达： 增加CP T‑1(carnitine  palmitoyltransferase‑1)表达， 促进 长链脂肪酸向线粒体转运和β氧化； 降低L ‑FABP(liver ‑type fatty acid‑binding  protein)、 SREBP ‑1c(sterol  regulatory  element binding protein ‑1c)和ApoC3 (apolipoprotein  C3)表达， 促进ApoA1(apolipoprotein  A1)和PGC ‑1a(peroxisome   proliferator ‑activated  receptorγcoactivator ‑1a)表达， 通过调控上述脂类转运蛋白 降低脂类在肝细胞中的合成和蓄积； 提高LDL ‑R和CYP7a1表达， 促进胆固醇外排和胆酸合 成， 降低肝细胞内胆固醇水平(Marta  A.和Amedeo， Frontiers  in Endocrinology， 2 018， 8， 382)。 临床前研究表明， THRβ 激动剂能显著降低由高脂饲料诱导的NASH动物小鼠模型中肝 脏的脂类累积， 降低模 型组小鼠体重， 降低NASH小鼠肝脏炎症和纤维化程度， 改善NASH小鼠 胰岛素耐受相关的代谢紊乱(AASLD， 2017， Poster  1969)。 同时THRβ 激动剂在临床2期 实验 中也显示出较好的降低肝脏脂类累积的效应(Steph en和Mustafa， Lancet， 2 019， 394， 2 012‑说　明　书 1/10 页 3 CN 114591300 A 3