(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111439336.4 (22)申请日 2021.11.30 (66)本国优先权数据 202011379310.0 2020.1 1.30 CN (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞 市松山湖园区工 业北路1号 (72)发明人 任青云　刘辛昌　张英俊　颜光华　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07C 279/14(2006.01) C07C 277/08(2006.01) C07C 303/32(2006.01) C07C 309/04(2006.01) A61K 31/506(2006.01)A61P 31/20(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 二氢嘧啶衍生物的盐、 复合物以及它们在药 物中的应用 (57)摘要 本发明涉及二氢嘧啶衍生物的盐、 复合物及 其在药物中的应用， 具体涉及3 ‑(4‑((S)‑7‑ (((R)‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(甲氧羰基) ‑2‑ (噻唑‑2‑基)‑3,6‑二氢嘧啶 ‑4‑基)甲基) ‑3‑氧 代六氢咪唑并[1,5 ‑a]吡嗪‑2(3H)‑基)‑3‑氟苯 基)丙酸(I)或其互变异构体(Ia)的加成盐、 复合 物及其药物组合物， 进一步涉及所述加成盐、 复 合物或所述药物组合物在制备药物中的用途， 尤 其是在制备用于预防、 处理、 治疗或减轻乙型肝 炎(HBV)感 染的药物中的用途。 权利要求书7页 说明书33页 附图27页 CN 114573589 A 2022.06.03 CN 114573589 A 1.式(I)所示 化合物或式(Ia)所示 化合物的盐， 其中， 所述盐为硫酸盐、 L ‑精氨酸盐、 盐酸盐、 磷酸盐、 苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 氢溴酸盐、 对甲苯磺酸盐或草 酸盐。 2.根据权利要求1所述的盐， 其中， 所述的硫酸盐为硫酸盐晶型B， 其特征在于， 所述硫 酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.02 ±0.2°、 16.74±0.2°、 17.34±0.2°、 18.17 ±0.2°、 19.52±0.2°和24.32±0.2°的衍射峰。 3.根据权利要求1或2所述的盐， 其中， 所述的硫酸盐为硫酸盐晶型B， 其特征在于， 所述 硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.02 ±0.2°、 13.70±0.2°、 16.74±0.2°、 17.34±0.2°、 18.17±0.2°、 19.52±0.2°、 23.72±0.2°、 24.32±0.2°、 24.68±0.2°和 25.91±0.2°的衍射峰。 4.根据权利要求1 ‑3任意一项所述的盐， 其中， 所述的硫酸盐为硫酸盐晶型B， 其特征在 于， 所述硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图包含2θ角 为6.02±0.2°、 9.05±0.2°、 11.28± 0.2°、 12.09±0.2°、 12.68±0.2°、 13.70±0.2°、 14.17±0.2°、 15.27±0.2°、 16.29±0.2°、 16.49±0.2°、 16.74±0.2°、 17.34±0.2°、 17.56±0.2°、 18.17±0.2°、 18.69±0.2°、 19.52 ±0.2°、 20.47±0.2°、 21.24±0.2°、 21.87±0.2°、 22.48±0.2°、 22.71±0.2°、 23.72± 0.2°、 24.32±0.2°、 24.68±0.2°、 24.82±0.2°、 25.35±0.2°、 25.91±0.2°、 26.77±0.2°、 27.36±0.2°、 27.99±0.2°、 28.64±0.2°、 29.51±0.2°、 29.85±0.2°、 30.19±0.2°、 30.55 ±0.2°、 31.23±0.2°、 32.21±0.2°、 33.09±0.2°、 33.68±0.2°、 34.85±0.2°、 35.46± 0.2°、 36.84±0.2°、 37.43±0.2°、 39.06±0.2°和39.96±0.2°的衍射峰。 5.根据权利要求1所述的盐， 其中， 所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A， 其特征在于， 所述硫 酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.74 ±0.2°、 8.62±0.2°、 10.52±0.2°、 13.97± 0.2°、 17.75±0.2°、 19.28±0.2°、 23.38±0.2°和24.78±0.2°的衍射峰。 6.根据权利要求1或5所述的盐， 其中， 所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A， 其特征在于， 所述 硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.74 ±0.2°、 8.62±0.2°、 10.52±0.2°、 13.04权　利　要　求　书 1/7 页 2 CN 114573589 A 2±0.2°、 13.97±0.2°、 17.75±0.2°、 19.28±0.2°、 23.38±0.2°、 24.78±0.2°、 25.13± 0.2°和25.76±0.2°的衍射峰。 7.根据权利 要求1、 5或6所述的盐， 其中， 所述的硫酸盐为硫酸盐晶型A， 其特征在于， 所 述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.74 ±0.2°、 8.62±0.2°、 10.52±0.2°、 11.08±0.2°、 13.04±0.2°、 13.97±0.2°、 14.42±0.2°、 15.40±0.2°、 16.11±0.2°、 16.56 ±0.2°、 17.25±0.2°、 17.75±0.2°、 18.38±0.2°、 19.28±0.2°、 19.74±0.2°、 21.14± 0.2°、 21.57±0.2°、 22.33±0.2°、 23.38±0.2°、 24.78±0.2°、 25.13±0.2°、 25.76±0.2°、 26.31±0.2°、 26.80±0.2°、 27.12±0.2°、 27.83±0.2°、 28.08±0.2°、 29.32±0.2°、 30.45 ±0.2°、 31.31±0.2°、 31.87±0.2°、 33.08±0.2°、 34.87±0.2°、 36.01±0.2°、 36.95± 0.2°、 37.42±0.2°、 38.59±0.2°、 39.03±0.2°和39.92±0.2°的衍射峰。 8.根据权利要求1所述的盐， 其中， 所述的L ‑精氨酸盐为L ‑精氨酸盐晶型A， 其特征在 于， 所述L ‑精氨酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.50 ±0.2°、 12.52±0.2°、 16.88±0.2°、 19.30±0.2°、 20.29±0.2°、 20.61±0.2°和23.04±0.2°的衍射峰； 所述的盐酸盐为盐酸盐晶型A， 其特征在于， 所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含 2θ角为10.94±0.2°、 11.82±0.2°、 16.64±0.2°、 19.22±0.2°、 19.64±0.2°、 23.44± 0.2°、 24.89±0.2°和26.08±0.2°的衍射峰； 所述的甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型A， 其特征在于， 所述的甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍 射图包含2θ角为5.34 ±0.2°、 7.82±0.2°、 14.89±0.2°、 16.62±0.2°、 19.39±0.2°、 22.41 ±0.2°、 23.25±0.2°和24.08±0.2°的衍射峰； 所述的氢溴酸盐为氢溴酸盐晶型A， 其特征在于， 所述的氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍 射图包含2θ角为6.34 ±0.2°、 12.03±0.2°、 15.85±0.2°、 19.67±0.2°、 21.37±0.2°、 23.33±0.2°和25.92±0.2°的衍射峰； 所述的磷酸盐为磷酸盐晶型A， 其特征在于， 所述的磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包 含2θ角为6.01 ±0.2°、 13.76±0.2°、 15.95±0.2°、 16.75±0.2°、 23.52±0.2°、 24.14± 0.2°和24.72±0.2°的衍射峰； 或 所述的磷酸盐为磷酸盐晶型C， 其特征在于， 所述的磷酸盐晶型C的X射线粉末衍射图包 含2θ角为5.44 ±0.2°、 6.11±0.2°、 14.67±0.2°、 15.83±0.2°、 17.35±0.2°和19.22± 0.2°的衍射峰。 9.根据权利要求1或8所述的盐， 其中， 所述的L ‑精氨酸盐为L ‑精氨酸盐晶型A， 其特征 在于， 所述L ‑精氨酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含2θ角为10.50 ±0.2°、 12.52±0.2°、 13.52±0.2°、 16.88±0.2°、 17.07±0.2°、 19.30±0.2°、 20.29±0.2°、 20.61±0.2°、 23.04 ±0.2°和28.54±0.2°的衍射峰； 所述的盐酸盐为盐酸盐晶型A， 其特征在于， 所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图包含 2θ角为10.94±0.2°、 11.28±0.2°、 11.82±0.2°、 12.08±0.2°、 16.64±0.2°、 19.22± 0.2°、 19.64±0.2°、 20.46±0.2°、 23.44±0.2°、 24.89±0.2°、 26.08±0.