(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111465345.0 (22)申请日 2021.12.0 3 (66)本国优先权数据 202011407293.7 2020.12.04 CN (71)申请人 山东轩竹医药科技有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区天辰大 街2518号 (72)发明人 刘斌　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07D 519/00(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 二氢吡唑并嘧啶酮衍 生物 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一类可 用作Wee1激酶抑制剂的二氢吡唑并嘧啶酮类衍 生物化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构 体， 含有所述化合物、 其药学上可接受的盐或其 立体异构体的药物组合物及制剂， 制备所述化合 物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体的方 法， 以及所述化合物、 其药学上可接受的盐或其 立体异构体的用途。 权利要求书4页 说明书34页 CN 114591334 A 2022.06.07 CN 114591334 A 1.式(I)所示 化合物、 其药 学上可接受的盐或其 立体异构体， 其中， X1、 X2、 X3分别独立 地选自‑C(R2)‑或‑N‑； X4、 X5分别独立 地选自‑CH‑或‑N‑； 每个L分别独立 地选自‑C(R3)(R4)‑、‑O‑、‑N(R5)‑或‑S‑； 环A选自任选被1 ‑4个Q1取代的3 ‑10元环烷基、 3 ‑10元杂环基、 6 ‑10元芳基或5 ‑10元杂 芳基； 环B选自任选被1 ‑4个Q2取代的3 ‑10元环烷基、 3 ‑10元杂环基、 6 ‑10元芳基或5 ‑10元杂 芳基； 环C选自任选被1 ‑4个Q3取代的5 ‑15元桥环基、 5 ‑10元螺环基、 5 ‑15元桥杂环基或5 ‑10 元螺杂环基， 其中所述的5 ‑15元桥环基、 5 ‑10元螺环基、 5 ‑15元桥杂环基或5 ‑10元螺杂环基 中的成环碳原子可任选的被氧 取代形成羰基； 每个Q1分别独立地选自卤素、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基或任选被1 ‑3个取代基取代 的如下基团： C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基， 所述取代基分别独立地选自卤素、 羟基、 氨 基、 硝基、 氰基、 羧基、 ‑(CH2)m‑3‑10元环烷基、 ‑(CH2)m‑3‑10元杂环烷基、 ‑(CH2)m‑5‑10元杂 芳基或‑(CH2)m‑6‑10元芳基； 每个Q2、 每个Q3分别独立地选自卤素、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷基 氨基、 二(C1‑6烷基)氨基、 卤代C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷基、 氨基C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 卤代C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷硫基、 羟基C1‑6烷氧基、 羟基C1‑6烷硫基、 氨基C1‑6烷氧基、 氨 基C1‑6 烷硫基、‑(CH2)m‑3‑10元环烷基、 ‑(CH2)m‑3‑10元杂环烷基、 ‑(CH2)m‑5‑10元杂芳基或 ‑ (CH2)m‑6‑10元芳基； R1选自任选被取代基取代的C1‑6烷基、 C2‑6烯基或C2‑6炔基， 所述取代基分别 独立地选自 卤素、 羟基、 氨基、 羧基、 氰基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷基氨基、 二(C1‑6烷基)氨基、 卤代 C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷基、 氨基C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷氧基或C1‑6烷基羰基； R2、 R3、 R4、 R5分别独立的选自氢、 卤素、 羟基、 氨基、 羧基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷基氨 基、 二(C1‑6烷基)氨基、 卤代C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷基、 氨基C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷氧基或C1‑6烷基 羰基； m、 n分别独立 地选自0、 1、 2或3 。 2.如权利要求1所述的化 合物、 其药 学上可接受的盐或其 立体异构体， 其中， 环A选自任选被1 ‑3个Q1取代的苯基或5 ‑6元含氮单杂芳基； 每个Q1分别独立地选自卤素、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基或任选被1 ‑3个取代基取代 的如下基团： C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基， 所述取代基分别独立地选自卤素、 羟基、 氨 基、 硝基、 氰基、 羧基、 ‑(CH2)m‑3‑10元环烷基、 ‑(CH2)m‑3‑10元杂环烷基、 ‑(CH2)m‑5‑10元杂权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 114591334 A 2芳基或‑(CH2)m‑6‑10元芳基； 环B选自任选被1个或2个Q2取代的苯基或5 ‑6元单杂芳基； 每个Q2分别独立的选自卤 素、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷基氨基、 二(C1‑6烷基)氨基、 卤代C1‑6烷基、 羟基 C1‑6烷基、 氨基C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷氧基、 羟基C1‑6烷氧基或氨基C1‑6烷氧基。 3.如权利要求1 ‑2任一项所述的化 合物、 其药 学上可接受的盐或其 立体异构体， 其中： 环C选自任选被1 ‑2个Q3取代的下列基团： 2 ‑氮杂双环[2.2.1]庚烷基， 7 ‑氮杂双环 [2.2.1]庚烷基， 3 ‑氮杂双环[3.2.1]辛烷基， 8 ‑氮杂双环[3.2.1]辛烷基， 2 ‑氮杂双环 [3.2.1]辛烷基， 2 ‑氮杂双环[2.2.2]辛烷基， 2,5 ‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷基， 2,5 ‑二氮杂 双环[2.2.1]庚烷基， 3,6 ‑二氮杂双环[3.1.1]庚烷基， 3,8 ‑二氮杂双环[3.2.1]辛烷基， 2 ‑ 氧杂‑5‑氮杂双环[2.2.1]庚烷基， 8 ‑氧杂‑3‑氮杂双环[3.2.1]辛烷基， 3,8 ‑二氮杂双环 [3.2.1]辛 ‑6‑烯基， 3,9 ‑二氮杂双环[3.3.1]壬烷基， 5 ‑氮杂螺[2.4]庚烷基， 2 ‑氮杂螺 [3.3]庚烷基， 2 ‑氮杂螺[3.5]壬烷基， 2,6 ‑二氮杂螺[3.3]庚烷基， 2,7 ‑二氮杂螺[3.5]壬烷 基， 2,5‑二氮杂螺[3.4]辛烷基， 2 ‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚烷基， 6 ‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛 烷基， 2‑氮杂螺[3.4]辛烷基， 6 ‑氮杂螺[3.4]辛烷基， 2 ‑氮杂螺[4.4]壬烷基， 2 ‑氧杂‑7‑氮 杂螺[4.4]壬烷基， 6 ‑氮杂螺[3.4]辛 ‑7‑烯基， 2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.4]辛 ‑7‑烯基或2‑氮杂 螺[4.4]壬 ‑7‑烯基， 其中， 所述基团的成环碳原子可任选的被氧 取代形成羰基； 每个Q3分别独立地选自卤素、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷基、 羟 基C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷氧基或羟基C1‑6烷氧基。 4.如权利要求1 ‑3任一项所述的化 合物、 其药 学上可接受的盐或其 立体异构体， 其中， X1、 X2、 X3分别独立 地选自‑C(R2)‑或‑N‑； X4、 X5分别独立 地选自‑CH‑或‑N‑； 每个L分别独立 地选自‑C(R3)(R4)‑、‑O‑、‑N(R5)‑或‑S‑； R2、 R3、 R4、 R5分别独立地选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙 氧基、 一氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基或三氟甲氧基； R1选自任选被取代基取代的C2‑6烯基， 所述取代基分别独立地选自卤素、 羟基、 氨基、 羧 基、 氰基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷基氨基、 二(C1‑6烷基)氨基、 卤代C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷 基、 氨基C1‑6烷基或卤代C1‑6烷氧基。 5.如权利要求1 ‑4任一项所述的化合物、 其药学上可接受 的盐或其立体异构体， 其具有 如下通式(I I)所示的结构： 其中， 环A、 环B、 环C、 Q1、 Q2、 Q3、 L、 R3、 R4、 R5、 R1、 m、 n的定义如权利要求1 ‑4任一项所述。 6.如权利要求1 ‑5任一项所述的化 合物、 其药 学上可接受的盐或其 立体异构体， 其中， L为NH； 环A选自被1个Q1取代的吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基或哒嗪基； Q1选自氟、 氯、 溴、 羟基、 氨 基、 硝基、 氰基或任选被1 ‑3个取代基取代的如下基团： 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 114591334 A 3