(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111555576.0 (22)申请日 2021.12.17 (71)申请人 兰州大学 地址 730000 甘肃省兰州市城关区天水南 路222号兰州大 学 (72)发明人 李红玉　王加涛　余兰　邹玥　 乔志伟　李洋　 (51)Int.Cl. A61K 47/64(2017.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种顺式乌头酸 酐键阿霉素/人血清白蛋白 （CAD/HSA） 组合物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种叶酸/顺式乌头酸酐键阿霉 素/人血清白蛋白(FA/CAD/HSA)组合物及其制备 方法和应用。 该组合物是由顺式乌头酸酐键阿霉 素和人血清白蛋白通过化学偶联而成的靶向给 药系统， 具有pH敏感释药功能和一定的肿瘤靶向 性， 能够在杀伤肿瘤细胞的同时降低阿霉素的毒 性， 有益于临床应用。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 114569736 A 2022.06.03 CN 114569736 A 1.一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白组合物， 所述组合物由摩尔比为5～10:1 的顺式乌头酸酐键阿霉素和人 血清白蛋白制成。 2.如权利要求1所述的组合物， 其特征在于， 所述组合物由摩尔比为10:1的顺式乌头酸 酐键阿霉素和人 血清白蛋白制成。 3.如权利要求1所述的组合物， 其特 征在于， 所述组合物的制备 方法为： 将顺乌头酸酐阿霉素、 1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐与N ‑羟基琥珀酰亚胺 溶于pH6‑8的缓冲液中， 进行第一次避光搅拌反应， 然后将溶于pH6 ‑8的缓冲液的人血清白 蛋白加入， 进行第二次搅拌反应， 最后离心取上清液， 经分离纯化得顺式乌头酸酐键阿霉 素/人血清白蛋白组合物。 4.如权利要求3所述的组合物， 其特征在于， 所述分离纯化具体为将上清液用25kD透析 袋透析24小时， 再用SepHadex  25柱分离得顺式乌头酸酐键阿霉素/人 血清白蛋白组合物。 5.如权利要求3所述的组合物， 其特征在于， 所述制备方法中第一次避光搅拌反应4小 时， 第二次搅拌 反应24小时。 6.如权利要求3所述的组合物， 其特 征在于， 所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液。 7.如权利要求3所述的组合物， 其特 征在于， 所述缓冲液的pH为7.4。 8.如权利要求3所述的组合物， 其特征在于， 所述离心步骤 的转速为4000rpm， 时间为5 分钟。 9.如权利要求1～8任一所述组合物在制备治疗癌症药物中的应用。 10.如权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述的癌症为宫颈癌、 黑色素瘤、 急性 白血 病、 恶性淋巴瘤、 乳腺癌、 支气管肺癌、 卵巢癌、 软组织肉瘤、 成骨肉瘤、 横纹肌肉瘤、 尤文肉 瘤、 母细胞瘤、 神经母细胞瘤、 膀胱癌、 甲状腺癌、 前列腺癌、 头颈部鳞癌、 睾丸癌、 胃癌、 肝 癌。 11.如权利要求9或10所述的应用， 其特 征在于， 所述的癌症为 肝癌。 12.如权利要求1～8任一所述组合物加入药学上可接受的辅料制备成水针剂或粉针 剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114569736 A 2一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物 及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于靶向药物技术领域， 具体涉及阿霉素偶联白蛋白的药物制剂及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]癌症化疗中面临的一个主要问题是化疗药物缺乏对肿瘤细胞或组织的选择性或 靶向性， 这样药物 容易对正常的细胞和组织造成损害。 阿霉素属于蒽环类抗生素， 是最有效 的细胞毒性药物之一， 可用作多种癌症的化疗药物， 但同时也会对其他正常细胞和组织， 特 别是心脏、 神经、 骨髓产生严重毒副作用， 因此需要对阿霉素进行相应处理， 设计一种高效 的药物靶向递送体系尤为重要。 [0003]尽管目前已有相关专利公开了阿霉素与 白蛋白偶联的组合物， 但是都有多个缺 点， 因此需要改善组成结构和制备方法使得组合物的安全性更高 以及肿瘤杀伤作用更强， 同时使得工艺 流程更简便高效。 发明内容 [0004]有鉴于此， 本 发明制备的一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组 合物具有酸性敏感特性， 且有一定的肿瘤靶向性， 可以降低游离阿霉素所导致的心脏和肾 脏毒性。 [0005]为实现上述目的， 本发明提供如下技 术方案： [0006]本发明提供了一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物， 所述 组合物由摩尔比为5～10:1的顺式乌头酸酐键阿霉素和人 血清白蛋白制成。 [0007]优选的， 所述组合物由摩尔比为10:1的顺式乌头酸酐键阿霉素和人血清白蛋白制 成。 [0008]本发明还提供了一种顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合物的 制备方法， 所述组合物的制备方法为： 将顺乌头酸酐阿霉素(CAD)、 1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基 丙基)碳二亚胺盐(EDCI)与N ‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于pH6 ‑8的缓冲液中， 进行第一次避 光搅拌反应， 然后将溶于pH6 ‑8的缓冲液的人血清白蛋白(HSA)加入， 进 行第二次搅拌反应， 最后离心取上清液， 经分离纯化得顺式乌头酸酐键阿霉素/人血清白蛋白(CAD/HSA)组合 物。 [0009]优选的， 所述分离纯化具体为将上清液用25kD透析袋透析24小时， 再用SepHadex   25柱分离得顺式乌头酸酐键阿霉素/人 血清白蛋白(CAD/ HSA)组合物。 [0010]优选的， 所述制备 方法中第一次避光搅拌 反应4小时， 第二次搅拌 反应24小时。 [0011]优选的， 所述制备 方法中的缓冲液为磷酸盐缓冲液。 [0012]优选的， 所述制备 方法中缓冲液的pH为7.4。 [0013]优选的， 所述制备 方法中离心步骤的转速为 4000rpm， 时间为5分钟。说　明　书 1/4 页 3 CN 114569736 A 3