(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111139210.5 (22)申请日 2021.09.26 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113683657 A (43)申请公布日 2021.11.23 (73)专利权人 中国中医科学院中药研究所 地址 100007 北京市东城区东 直门内南小 街16号 (72)发明人 高慧敏　王智民　陈两绵　孙玉　 (74)专利代理 机构 北京乾成律信知识产权代理 有限公司 1 1927 专利代理师 王月春　张梅珍 (51)Int.Cl. C07J 63/00(2006.01) A61K 31/704(2006.01)A61K 45/06(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 11/02(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 17/00(2006.01) 审查员 仲艳雯 (54)发明名称 齐墩果烷型三萜皂苷及其制备方法与用途 (57)摘要 本发明公开了一种下式I的齐 墩果烷型三萜 皂苷类化合物或其药学上可接受的盐、 酯、 外消 旋体、 R‑异构体、 S ‑异构体、 同位素标记物、 溶剂 化物、 代谢产物或前药， 其制备工艺简单、 重现性 好、 纯度高， 具有较好的抗炎活性。 权利要求书2页 说明书20页 附图2页 CN 113683657 B 2022.09.23 CN 113683657 B 1.一种下式I的齐墩果 烷型三萜皂苷类化 合物或其药 学上可接受的盐， 其中R1＝羟甲基， R2＝Rha(1→2)Ara， R3＝Rha(1→2)[2‑O‑Ac‑Xyl(1→6)]Glc； 或者R1＝ 羟甲基， R2＝Rha(1→2)Ara， R3＝Rha(1→2)[3‑O‑Ac‑Xyl(1→6)]Glc； 或者 R1＝羟甲基， R2＝ Rha(1→2)Ara， R3＝Xyl(1→3)[3‑O‑Ac‑Xyl(1→6)]Glc； 或者R1＝羟甲基， R2＝Rha(1→2) Ara， R3＝Rha(1→2)[4‑O‑Ac‑Xyl(1→6)]Glc； 或者 R1＝羟甲基， R2＝Rha(1→2)Ara， R3＝Xyl (1→3)[4‑O‑Ac‑Xyl(1→6)]Glc； 或者R1＝羟甲基， R2＝Rha(1→2)Ara， R3＝Rha(1→2)[3‑O‑ Ac‑Glc(1→6)]Glc； 或者R1＝甲基， R2＝Rha(1→2)Ara， R3＝Rha(1→2)[Xyl(1 →6)]Glc； 或 者R1＝羟甲基， R2＝Ara， R3＝Rha(1→2)[2‑O‑Ac‑Xyl(1→6)]Glc； 或者R1＝羟甲基， R2＝Ara， R3＝Rha(1→2)[4‑O‑Ac‑Xyl(1→6)]Glc； 或者R1＝羟甲基， R2＝Ara， R3＝Rha(1→2)Glc。 2.根据权利要求1所述的三萜皂苷类化合物， 其中R1＝羟甲基， R2＝Rha(1→2)Ara， R3＝ Rha(1→2)[4‑O‑Ac‑Xyl(1→6)]Glc。 3.根据权利要求1所述的三萜皂苷类化合物， 其中R1＝羟甲基， R2＝Rha(1→2)Ara， R3＝ Rha(1→2)[3‑O‑Ac‑Xyl(1→6)]Glc。 4.一种药物制剂， 包含权利要求1至3 中任一项所述的三萜皂苷类化合物和药学上可接 受的辅料。 5.根据权利要求 4所述的药物制剂， 其中所述药物制剂的剂型 是液体剂型或固体剂型。 6.根据权利要求5所述的药物制剂， 其中所述液体剂型是糖浆剂、 注射溶液、 悬浮液或 乳剂。 7.根据权利要求5所述的药物制剂， 其中所述固体剂型是片剂、 锭剂、 胶囊、 滴丸、 丸剂、 颗粒剂、 粉剂、 霜剂或栓剂。 8.根据权利要求4所述的药物制剂， 其中所述辅料选自以下中的一种或多种： 调味剂、 崩解剂、 防腐剂、 润滑剂、 湿润剂、 粘合剂、 增稠剂和 增溶剂。 9.根据权利要求 4所述的药物制剂， 其中所述药物制剂进一 步包括一种或多种抗炎药。 10.根据权利要求9所述的药物制剂， 其中所述 抗炎药为非甾体 类抗炎药。 11.根据权利要求10所述的药物制剂， 其中所述非甾体类抗炎药选自以下中的一种或 多种： 阿司匹林、 对乙酰氨基酚、 吲哚美辛、 萘普生、 萘普酮、 双氯芬酸、 布洛芬、 尼美舒利、 罗 非昔布和塞来 昔布。 12.一种制备权利要求1至3中任一项所述的三萜皂苷类化合物的方法， 其中所述方法 包括如下步骤：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113683657 B 2(1)取适量的金银花栽培品九丰一号药材作为原料， 使用50％的乙醇水溶液进行渗漉 提取， 得到提取 液； (2)对所述 提取液进行浓 缩， 得到浓 缩液； (3)利用大孔吸附树脂分离所述浓缩液， 洗脱剂依次为水、 35％至45％乙醇水溶液， 65％至75％乙醇水溶液和95％乙醇水溶液， 收集65％至75％乙醇水溶液的洗脱液经浓缩干 燥后得到总皂苷提取物； 以及 (4)所述总皂苷提取物经 过硅胶柱层析， 得到式I的三萜皂苷类化 合物； 其中所述 步骤(4)中的所述硅胶为粒度10 0至400目的正向硅胶； 其中所述正向硅胶柱层析的洗脱流动相为二氯甲烷 ‑甲醇‑水体积比为3.6:(1.1～ 1.4):0.1的混合溶剂； 其中所述 步骤(4)进一 步包括OD S柱层析步骤和半制备HPLC分离步骤； 其中所述OD S柱层析步骤的洗脱剂是40％至70％甲醇； 其中所述半制备HPLC分离步骤的流动相为乙腈 ‑0.1％甲酸水(30∶70)、 乙腈 ‑0.1％甲 酸水(31∶69)、 乙腈 ‑0.1％甲酸水(32∶68)、 乙腈 ‑0.1％甲酸水(35∶65)和/或甲醇 ‑0.1％甲 酸水(65∶ 35)。 13.根据权利要求12所述的方法， 其中所述步骤(2)中的所述浓缩的方法为减压旋蒸 法。 14.根据权利要求12所述的方法， 其中所述步骤(3)中的所述洗脱剂依次为水、 40％乙 醇水溶液， 70％乙醇水 溶液和95％乙醇水 溶液。 15.根据权利 要求12所述的方法， 其中所述步骤(3)中的所述大孔吸附树脂为HPD100大 孔吸附树脂 。 16.根据权利要求12所述的方法， 其中所述ODS柱层析步骤的洗脱剂是40％至60％甲 醇。 17.根据权利要求12所述的方法， 其中所述半制备HPLC分离步骤的检测波长为20 3nm。 18.根据权利要求12所述的方法， 其中所述半制备HPLC分离步骤的流速为3mL ·min‑1。 19.权利要求1至3中任一项所述的三萜皂苷类化合物或权利要求4至11中任一项所述 的药物制剂在制备用于治疗和/或预防炎症的药物中的用途。 20.根据权利要求19所述的用途， 其中所述炎症为 一氧化氮介入的炎症反应。 21.根据权利要求20所述的用途， 其中所述 一氧化氮是由巨噬细胞释放的。 22.根据权利要求20所述的用途， 其中所述一氧化氮是由细菌脂多糖诱导的巨噬细胞 释放的。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113683657 B 3