(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111065797.X (22)申请日 2021.09.13 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113501847 A (43)申请公布日 2021.10.15 (73)专利权人 南京颐媛 生物医学研究院有限公 司 地址 210000 江苏省南京市江北新区新锦 湖路3-1号中丹生态生命科学产业园 一期A座95 0-1室 专利权人 国擎生物医药 （上海） 有限公司 (72)发明人 鲍甫义　翟虎渠　李润峰　陈锋　 史训龙　江海明　周光泉　杨丽　 周明　叶小新　(74)专利代理 机构 南京苏科专利代理有限责任 公司 32102 代理人 姚姣阳 (51)Int.Cl. C07F 9/6561(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/683(2006.01) (56)对比文件 WO 2016145142 A1,2016.09.15 审查员 卢志花 (54)发明名称 高效抗乙型肝炎病毒的化合物及其制备方 法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种高效抗乙型肝炎病毒的 化合物及其制备方法和应用， 属于药物化学领 域。 高效抗乙型肝炎病毒的化合物包括9 ‑(4‑羟 基‑3‑羟甲基‑2‑亚甲基环戊 ‑1‑基)鸟嘌呤， 还包 括磷酸酯类化合物或磷酰胺类化合物， 9 ‑(4‑羟 基‑3‑羟甲基‑2‑亚甲基环戊 ‑1‑基)鸟嘌呤分别 与磷酸酯类化合物或磷酰胺类化合物连接， 高效 抗乙型肝炎病毒的化 合物的化学 结构通式K为： ； 其中， R1为以下结构 中的任意 一种： 、 、 。 相较于现有技术， 本发明得到一种 高效抗乙型肝炎病毒的化合物， 该化合物具有良 好的脂溶性， 更容易进入细胞； 同时， 高效抗乙型 肝炎病毒的化合物具有较佳的抗病毒效果， 可用 于制备治 疗乙型肝炎的药物。 权利要求书1页 说明书9页 附图2页 CN 113501847 B 2022.01.11 CN 113501847 B 1.一种抗乙型肝炎病毒的化合物， 其特征在于： 所述抗乙型肝炎病毒的化合物为K2结 构： 。 2.根据权利要求1所述的抗乙型肝炎病 毒的化合物的制备方法， 其特征在于， 包括如下 步骤： 制备9‑(4‑羟基‑3‑羟甲基‑2‑亚甲基环戊 ‑1‑基)鸟嘌呤； 制备((R)‑(4‑硝基苯氧基)(苯 氧基)磷酰基) ‑L‑丙氨酸2‑乙基丁基酯； 制备所述抗乙型肝炎病毒的化 合物。 3.根据权利要求2所述的抗乙型肝炎病毒的化合物的制备方法， 其特征在于， 制备K2抗 乙型肝炎病毒的化合物的步骤为： 将所述9 ‑(4‑羟基‑3‑羟甲基‑2‑亚甲基环戊 ‑1‑基)鸟嘌 呤加入至N ‑甲基吡咯烷酮中， 在低温下缓慢 滴加叔丁基氯化镁， 滴加完成后进 行搅拌， 再缓 慢滴加((R) ‑(4‑硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基) ‑L‑丙氨酸2‑乙基丁基酯与四氢呋喃的混合 溶液， 滴加完成后升温进 行反应， 反应液经纯化后得到K2 抗乙型肝炎病毒的化合物， 具体反 应路线通式为： 。 4.根据权利要求1中所述的抗乙型肝炎病毒的化合物或其可药用盐在制备预防或治疗 与乙型肝炎病毒 有关的药物组合物的应用。 5.根据权利要求4所述的制备预防或治疗与乙型肝炎病毒有关的药物组合物的应用， 其特征在于： 所述药物组合物包括所述抗乙型肝炎病毒的化合物或其可药用盐及药物辅 料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113501847 B 2高效抗乙型肝炎病毒 的化合物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及 一种高效抗乙型肝炎病毒的化合物及 其制备方法和应用， 属于药物化 学领域。 背景技术 [0002]乙型肝炎(乙肝)病毒感染是一种由乙型肝炎病毒 （HBV） 感染机体后引起 的疾病。 乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒， 主要存在于肝细胞内并损害肝细胞， 引起肝细胞炎症、 坏 死、 纤维化。 中 国作为全球乙肝感染大国， 虽然疫苗使用非常成功， 但由于人口基数大， 既往 感染率高等原因， 乙肝病毒携带率及乙肝发病率均处于高位水平。 [0003]近年来针对具有一定指征的病毒性肝炎， 在临床上采用抗病毒治疗已经取得长足 的进步。 抗乙肝病毒药物主要有干扰素和核苷(酸)类药物， 而核苷(酸)类抗乙肝病毒药物 作为治疗乙肝的主要化学药物， 相继投入市场的有拉米夫定、 替比夫定、 阿德福韦、 替诺福 韦、 恩替卡韦等。 这类药物对乙型肝炎抗病毒治疗都有一定的疗效。 但是已有的核苷(酸)类 抗乙肝病毒 药物又有服药时间长、 易引起病毒耐药以及停药后反弹等缺点。 因此， 不断创新 抗乙肝病毒的药物， 为治疗乙型肝炎提供新的选择， 具有重要意 义。 [0004]有鉴于此， 确有必要提出一种高效抗乙型肝炎病毒的化 合物， 以解决上述问题。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一种高效抗乙型肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用， 该抗乙型肝炎病毒的化合物的药物化合物具有比现有 药物更好抗病毒效果， 且更好的脂溶 性， 更容易进入细胞， 是一类具有发展前 景的抗乙肝病毒的药物化 合物。 [0006]为实现上述目的， 本 发明提供了一种高效抗乙型肝炎病毒的化合物， 包括9 ‑(4‑羟 基‑3‑羟甲基‑2‑亚甲基环戊 ‑1‑基)鸟嘌呤， 所述高效抗乙肝病毒的化合物还包括磷酰胺类 化合物， 所述9 ‑(4‑羟基‑3‑羟甲基‑2‑亚甲基环戊 ‑1‑基)鸟嘌呤与磷酰胺类化合物连接， 所 述高效抗乙型肝炎病毒的化 合物K2为： [0007] 。 [0008]本发明还提供了一种抗乙型肝炎病毒化合物的制备方法， 应用于前述高效抗乙型 肝炎病毒的化 合物， 包括如下步骤： [0009]制备9‑(4‑羟基‑3‑羟甲基‑2‑亚甲基环戊 ‑1‑基)鸟嘌呤； [0010]制备((R)‑(4‑硝基苯氧基)(苯 氧基)磷酰基) ‑L‑丙氨酸2‑乙基丁基酯； [0011]制备高效抗乙型肝炎病毒的化 合物。 [0012]作为本发明的进一步改进， 制 备K2型抗乙型肝炎病毒的化合物的步骤为： 将所述说　明　书 1/9 页 3 CN 113501847 B 3