(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111229501.3 (22)申请日 2021.10.21 (71)申请人 福州大学 地址 350108 福建省福州市闽侯县福州大 学城乌龙江北 大道2号福州大 学 (72)发明人 陈涓涓　薛金萍　黄坤山　张雅兰　 (74)专利代理 机构 福州元创专利商标代理有限 公司 35100 代理人 吴姗姗　蔡学俊 (51)Int.Cl. C07D 487/22(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 靶向Pim-1激酶的酞菁-5-溴-1-苯并呋喃- 2-羧酸配合物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑ 5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物及其制备方法 和应用， 其是以3 ‑硝基邻苯二甲腈为原始原料， 通过亲核反应得到3 ‑(4‑羧基甲酯苯氧基)邻苯 二腈， 再通过成环反应和亲核反应生成1 ‑(4‑羧 基苯氧基)酞菁， 最后通过亲核取代反应生成目 标产物 （ ） 。 该配 合物能增强对于三阴性乳 腺癌细胞的杀伤作用， 为提高光动力治 疗提供一个新的思路。 权利要求书2页 说明书5页 附图3页 CN 113943304 A 2022.01.18 CN 113943304 A 1.一种靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物， 其特征在于： 其化学 结构式为： 2.一种如权利 要求1所述的靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物的 制备方法， 其特 征在于： 包括以下步骤： 1)将3‑硝基邻苯二甲腈、 对羟基苯甲酸甲酯、 K2CO3溶于DMF中， 常温搅拌反应24～48h 后， 往反应液里加入水， 使其析出白色沉淀， 过滤并烘干， 得到化合物1a， 其化学结构式为： 2)将化合物1a、 邻苯二甲腈溶于正戊醇， 加热到一定温度后加入锌源， 搅拌均匀后再加 入1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳 ‑7‑烯DBU， 回流反应36～48h， 之后旋干正戊醇， 加入 过量 的20wt％氢氧化钠水溶液， 回流反应24～48h， 旋干溶液后调节pH， 过滤得到蓝 色固体， 取蓝 色固体过硅胶柱 ， 洗脱冲洗至无酞菁 ， 收 集目 标产物2a ， 其化学结构式为 ： 其中的M为Zn； 3)将5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸、 N‑羟基琥珀酰亚胺NHS、 N,N ‑二环己基碳二亚胺DCC用 二氯甲烷DCM溶解， 常温搅拌反应24h～48h后旋干， 产物过中性硅胶柱， 以DCM作为洗脱剂， 收集黄色固体3a， 其 化学结构式为： 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113943304 A 24)将产物2a、 NHS、 碳化二亚胺EDCI用四氢呋喃THF溶解， 常温搅拌反应48h～72h之后， 往溶液中加入己二胺 化合物， 回流反应1小时， 旋干溶液， 往圆底烧瓶里面加入水， 摇匀后把 水倒掉， 之后旋干， 加入黄 色固体3a和D MF， 高温反应， 旋干后过硅胶柱， 洗脱除掉杂质， 再进 行洗脱纯化， 收集产物， 用同样的洗脱除杂、 纯化条件重复过柱2～3次之后， 得到纯的目标 产物。 3.根据权利 要求2所述的靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物的制 备方法， 其特征在于： 步骤1)中所用3 ‑硝基邻苯二甲腈、 对羟基苯甲酸甲酯与K2CO3的摩尔比 为1:1:2， 所用水和DMF的体积比为5:1。 4.根据权利 要求2所述的靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物的制 备方法， 其特征在于： 步骤2)中化合物1 a、 邻苯二甲腈、 DBU与锌源的摩尔比为1:7:8:4； 所述 锌源为氯化锌或醋酸锌。 5.根据权利 要求2所述的靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物的制 备方法， 其特 征在于： 步骤2)中调节pH具体是加入20wt％盐酸水 溶液调节pH 至3.0。 6.根据权利 要求2所述的靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物的制 备方法， 其特 征在于： 步骤2)中加热到一定温度具体为加热到1 10～130℃。 7.根据权利 要求2所述的靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物的制 备方法， 其特 征在于： 步骤3)中所用5 ‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸、 NHS、 DC C的摩尔比为1:1:1。 8.根据权利 要求2所述的靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物的制 备方法， 其特征在于： 步骤4)中所用产物2a、 NHS、 EDCI、 己二胺、 黄色固体3a的摩尔比为1:1: 1:5:1。 9.根据权利 要求2所述的靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物的制 备方法， 其特 征在于： 步骤4)中 高温反应具体为10 0～120℃反应2h 。 10.一种如权利要求1所述的靶向Pim ‑1激酶的酞菁 ‑5‑溴‑1‑苯并呋喃 ‑2‑羧酸配合物 的应用， 其特 征在于： 用于合成光动力抗肿瘤药物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113943304 A 3