(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111256015.0 (22)申请日 2021.10.27 (66)本国优先权数据 202011175108.6 2020.10.28 CN (71)申请人 劲方医药 科技 （上海） 有限公司 地址 201203 上海市浦东 新区中国(上海) 自由贸易试验区张江路1206号8幢2、 3、 4、 5层 申请人 浙江劲方药业有限公司 (72)发明人 周福生　蒋涛　刘颖涛　林崇懒　 彭灵　张磊涛　刘柱博　蔡礼健　 徐晓明　兰炯　 (74)专利代理 机构 上海上谷知识产权代理有限 公司 31342 专利代理师 蔡继清 (51)Int.Cl. C07D 471/14(2006.01) C07D 491/22(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01)A61P 13/12(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 7/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 1/18(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 21/04(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61P 27/16(2006.01) A61P 1/02(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 11/02(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/437(2006.01) (54)发明名称 芳甲酰取代的三环化 合物及其制法和用途 (57)摘要 本发明公开了一种对BTK具有抑制作用的芳 甲酰取代的三环化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂合物或前药， 如式I所示， 式中 各基团的定义详见说明书。 此外， 本发明还公开 了包含该化合物的药物组合物， 及其在制备与 BTK相关和/或与B细胞活化异常相关的疾病或病 症的药物中的应用。 权利要求书5页 说明书110页 CN 114478528 A 2022.05.13 CN 114478528 A 1.式(I)化 合物或其药 学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂合物或前 药： 式中， G3、 G4、 G5和G6的组合选自下组： (1)G3为N； G4为CH； G5为CR1； G6为N或CR2； (2)G3为C； G4为NH或CH2； G5为CR1、 NR3或CR4R5； G6为N、 CR2或C(＝O)； 上述各组中， R1、 R3各自独立地选自： H、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑20环烷基、 3至20元杂环基、 ‑ C1‑4烷基‑氰基、‑C1‑4烷基‑羟基、‑C1‑4烷基‑氨基、‑C1‑4烷基‑羧基、‑C1‑4烷基‑C3‑20环烷基、‑ C1‑4烷基‑3至20元杂环基； 所述3至20元杂环基具有1、 2或3个选自N、 O和S的杂原子作为环原 子； 所述C1‑6烷基、 所述C2‑6烯基、 所述C2‑6炔基、 所述C3‑20环烷基、 所述3至20元杂环基、 所述 羟基、 所述氰基、 所述羧基各自独立地为未取代的或被1、 2、 3或4个独立选自S1组的基团取 代； R2各自独立地选自： H、 氰基、 卤素、 硝基、 羧基、 羟基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑20环 烷基、 3至2 0元杂环基、 ‑C1‑4烷基‑氰基、‑C1‑4烷基‑羟基、‑C1‑4烷基‑氨基、 、‑C1‑4烷基‑羧基、‑ C1‑4烷基‑C3‑20环烷基、‑C1‑4烷基‑3至20元杂环基； 所述3至20元杂环基具有1、 2或3个选自N、 O和S的杂原子作为环原子； 所述C1‑6烷基、 所述C2‑6烯基、 所述C2‑6炔基、 所述C3‑20环烷基、 所 述3至20元杂环基、 所述羟基、 所述氰基、 所述羧基各自独立地为未取代的或被1、 2、 3或4个 独立选自S1组的基团取代； R4、 R5各自独立地选自： H、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑20环烷基、 3至20元杂环基、 ‑ C1‑4烷基‑氰基、‑C1‑4烷基‑羟基、‑C1‑4烷基‑氨基、 、‑C1‑4烷基‑羧基、‑C1‑4烷基‑C3‑20环烷基、‑ C1‑4烷基‑3至20元杂环基； 或R4和R5与同他们相连的碳原子共同构成C3‑20环烷基或3至20元 杂环基； 所述3至20元杂环基具有1、 2或3个选自N、 O和S的杂原子作为环原子； 所述C1‑6烷基、 所述C2‑6烯基、 所述C2‑6炔基、 所述C3‑20环烷基、 所述3至20元杂环基、 所述羟基、 所述氰基、 所 述羧基各自独立 地为未取代的或被1、 2、 3或4个 独立选自S1组的基团取代； A为CR6或N； 其中， R6为H、 卤素、 ‑C1‑6烷基、‑卤代C1‑6烷基、 氘代C1‑6烷基或‑C3‑6环烷基； B为CR7或N； 其中， R7为H、 卤素、 ‑C1‑6烷基、‑卤代C1‑6烷基、 氘代C1‑6烷基或‑C3‑6环烷基； G1为C6‑14芳基、 5或6元单环杂芳基 或8至10元双环杂芳基； 其中， 所述5或6元单环杂芳基 具有1、 2或3个选自N、 O和S的杂原子作为环原子； 所述8至10元双环杂 芳基具有1、 2、 3、 4或5 个选自N、 O和S的杂原子作为环原子； 且所述C6‑14芳基、 所述5或6元单环杂芳基或所述8至10 元双环杂芳基为未 取代的或被1、 2、 3或4个 独立选自S2组的基团取代；权　利　要　求　书 1/5 页 2 CN 114478528 A 2G2为C6‑14芳基、 5或6元单环杂芳基 或8至10元双环杂芳基； 其中， 所述5或6元单环杂芳基 具有1、 2或3个选自N、 O和S的杂原子作为环原子； 所述8至10元双环杂 芳基具有1、 2、 3、 4或5 个选自N、 O和S的杂原子作为环原子； 且所述C6‑14芳基、 所述5或6元单环杂芳基或所述8至10 元双环杂芳基为未 取代的或被1、 2、 3或4个 独立选自S2组的基团取代； L为一根键、 CR8R9、 O、 NH、 NHC(O)、 C1‑2烷基‑NHC(O)或NHC(O) ‑C1‑2烷基； 其中， R8、 R9各自独 立地为H、 卤素、 羟基、 氰基、 ‑C1‑6烷基、‑卤代C1‑6烷基、‑氘代C1‑6烷基、‑C1‑6烷氧基、‑卤代C1‑6 烷氧基、‑氘代C1‑6烷氧基、‑C3‑6单环环烷基、 ‑C1‑4烷基‑羟基、‑C1‑4烷基‑氰基、‑C1‑4烷基‑C1‑6 烷氧基、‑C1‑4烷基‑卤代C1‑6烷基、‑C1‑4烷基‑卤代C1‑6烷氧基、‑C1‑4烷基‑C3‑6单环环烷基、 ‑ C1‑4烷基‑NRaRb、‑C1‑4烷基‑C(O)NRaRb、‑C1‑4烷基‑SO2C1‑3烷基、‑C1‑4烷基‑羧基； 所述S1或S2组的基团各自独立地包括： 氘、 卤素、 氰基、 羟基、 羧基、 硝基、 ‑C1‑6烷基、‑卤 代C1‑6烷基、‑氘代C1‑6烷基、‑C1‑6烷氧基、‑卤代C1‑6烷氧基、‑氘代C1‑6烷氧基、‑C3‑6单环环烷 基、‑卤代C3‑6单环环烷基、 ‑O‑C3‑6单环环烷基、 3至6元单环杂环基、 ‑C1‑4烷基‑羟基、‑C1‑4烷 基‑氰基、‑C1‑4烷基‑C1‑6烷氧基、‑C1‑4烷基‑卤代C1‑6烷基、‑C1‑4烷基‑卤代C1‑6烷氧基、‑C1‑4烷 基‑C3‑6单环环烷基、 ‑C1‑4烷基‑3至6元单环杂环基、 ‑C1‑4烷基‑NRaRb、‑C1‑4烷基‑C(O)NRaRb、‑ C1‑4烷基‑SO2C1‑3烷基、‑C1‑4烷基‑羧基、‑C(O)C1‑6烷基、‑C(O)OC1‑6烷基、‑C(O)C3‑6单环环烷 基、‑C(O)NRaRb、‑C(O)‑C1‑4烷基‑NRaRb、‑NHC(O)Rc、‑NHC(O)ORc、‑NRaRb、‑SO2C1‑3烷基； 所述3 至6元单环杂环基具有1、 2或3个选自N、 O和S的杂原子作为环 原子； 上述各基团中， Ra、 Rb各自独立地为H、 C1‑6烷基、 氘代C1‑6烷基、 C3‑6单环环烷基、 ‑C1‑4烷 基‑C1‑6烷氧基、 3至6元单环杂环基、 ‑C1‑4烷基‑3至6元单环杂环基、 C(O)C1‑6烷基； 其中， 所述 3至6元单环杂环基具有1、 2或3个选自N、 O和S的杂原子作为环原子； 且 所述3至6元单环杂环 基任选地被1或2个选自下组的基团所 取代： C1‑6烷基； 或 上述各基团中， Ra、 Rb与和它们相连 的氮原子共同形成3至6元含氮杂环基； 其中， 所述3 至6元含氮杂环基具有1个氮原子和任选的1或2个选自N、 O和S的杂原子作为环原子； 且 所述 3至6元含氮杂环基任选地被1或2个选自下组的基团所 取代： C1‑6烷基； 上述各基团中， Rc为氢、 C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基。 2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂合物或前 药， 其中，