(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111178205.5 (22)申请日 2021.10.09 (71)申请人 华中科技大 学同济医学院附属协和 医院 地址 430022 湖北省武汉市解 放大道127 7 号 (72)发明人 王成　 (74)专利代理 机构 武汉信合红谷知识产权代理 事务所 (特殊普通合伙) 42264 代理人 蒋明 (51)Int.Cl. A61K 31/502(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01)A61P 9/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 奥拉帕尼的新用途 (57)摘要 本发明属于医药领域， 公开了奥拉帕尼的新 用途。 具体公开的包括下述： 奥拉帕尼在制备 PDGFRβ磷酸化抑制剂和/或PDGFRβ下游信号通 路抑制剂中的应用； 奥拉帕尼在制备抑制抑癌蛋 白表达下降和/或抑制细胞周期蛋白表达上升制 剂中的应用； 奥拉帕尼在制备防治血管损伤疾病 药物中的应用； 奥拉帕尼在制备防治血管再狭窄 疾病制剂中的应用。 本发明中奥拉帕尼对PDGFR β有抑制作用， 因此奥拉帕尼可以抑制平滑肌表 型转换， 从而预防和/或治疗血管损伤后再狭窄； 奥拉帕尼 并无通常心血管药物或其他平滑肌表 型转换抑制剂的细胞毒作用， 因此可以预期其安 全性； 其可以作为治疗平滑肌参与的相关疾病如 血管再狭窄、 肿瘤等疾病的药物而广泛应用。 权利要求书1页 说明书6页 附图5页 CN 113940935 A 2022.01.18 CN 113940935 A 1.奥拉帕尼在制备防治血 管疾病药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述血管疾病包括血管损伤疾病、 血管再 狭窄疾病 、 动脉粥样硬化、 高血压疾病； 优选的， 所述血管再狭窄包括血管损伤再狭窄、 PCI再狭窄、 支架内再狭窄、 旁路移植后 再狭窄。 3.奥拉帕尼在制备P DGFRβ 磷酸 化抑制剂和/或P DGFRβ 下游信号 通路抑制剂中的应用。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， PDGFRβ 磷酸化抑制剂和/或PDGFRβ 下游信 号通路抑制剂中， 奥拉帕尼的有效作用浓度为1 ‑10 μM或10mg/kg/d。 5.奥拉帕尼在制备抑制平滑肌细胞表型转换制剂中的应用， 优选的， 所述平滑肌细胞 为血管平滑肌细胞， 所述血 管平滑肌表型转换包括收缩型向分泌型转换。 6.奥拉帕尼在制备抑制细胞划痕闭合制剂和/或抑制细胞增殖迁移制剂中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述细胞增殖迁移为PDGF ‑BB诱发型细胞 增殖迁移和/或细胞 过度增殖； 优选的， 所述细胞为平 滑肌细胞， 其中， 平 滑肌细胞 过度增殖由血 管损伤导 致。 8.奥拉帕尼在制备抑制抑癌蛋白表达下降和/或促进抑癌蛋白表达和/或抑制细胞周 期蛋白表达上升制剂中的应用； 优选的， 抑癌蛋白表达下降、 细胞周期蛋白表达上升均由 PDGF‑BB引起， 所述抑癌蛋白包括p21蛋白、 p27蛋白。 9.奥拉帕尼在制备抑制收缩基因α SMA 表达量下降制剂中的应用。 防治血管损伤疾病的药物， 其特征在于， 其有效成分为奥拉帕尼， 优选的， 所述血管损 伤疾病为血 管再狭窄。 防治血管疾病的药物， 其特征在于， 其有效成分为奥拉帕尼， 优选的， 所述血管疾病包 括血管损伤疾病 、 血管再狭窄疾病 、 动脉粥样硬化、 高血压疾病。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113940935 A 2奥拉帕尼的新用途 技术领域 [0001]本发明属于医药 领域， 尤其涉及奥拉帕尼的一些新用途。 背景技术 [0002]奥拉帕尼， 英文名称为Olaparib； CAS： 763113 ‑22‑0； 化学名1 ‑(环丙甲酰基) ‑4‑ [5‑[(3,4‑二氢‑4‑氧代‑1‑酞嗪基)甲基] ‑2‑氟苯甲酰]哌嗪。 是一种有机物， 化学式为 C24H23FN 4O3， 白色粉末。 其分子量 为434.46。 [0003]奥拉帕尼在目前已有的研究中主要作为一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 (PARP inhibitor， 简称PARP抑制剂)， 即选择性的PARP 1/2抑制剂。 奥拉帕尼通过高度选择 性与PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸+(nicotinamide  adenine dinucleotide +,NAD+)结合， 阻止PARP与DNA的分离， 导致癌细胞无法进行后续的DNA修复， 肿瘤细胞里聚 集大量的基因组损害(geno mic damage)， 使肿瘤细胞得以自毁(self ‑destruct)， 最终达到 治疗肿瘤的目的。 因此上述药物均被广泛应用于卵巢癌， 乳腺癌， 前列腺癌等肿瘤相关的研 究中。 [0004]动脉粥样硬化是冠状动脉粥样硬化性心脏病等心血管疾病的基本病理过程， 己经 严重危害人类的健康， 而经皮冠状动脉成形术(Percutaneous  translnminal  coronary   angioplasty,PTCA)技术的应用， 挽救了因冠心病发生心肌梗 死的病人的生命。 随着此项技 术的推广和实施， 相关的并发症也越来越多的被人们发现。 血管成形术后支架内再狭窄是 其 中 较 为 严 重 的 并 发 症 之 一 ， 也 是 血 管 再 狭 窄 常 见 的 类 型 。血 管 再 狭 窄 (Vascularrestenosis)是目前限制经皮冠状动脉血管成形术、 冠状动脉搭桥术的主要原 因。 血管再狭窄的关键病理生理过程是新内膜的增生和收缩重塑。 [0005]正常情况下， 位于血管中膜的血管平滑肌细胞(VSMC)通过收缩控制血管的管径和 张力。 成熟的VS MCs几乎不增殖并保持较低的合 成活性。 它们呈现收缩表型且稳定的表达平 滑肌收缩标志蛋白， 如平滑肌α 肌动蛋白(smoot h muscle alpha actin， SMα actin)、 平滑肌 22α、 平滑肌肌球蛋白重链等。 与其他 成熟的细胞不同， 当血管损伤或局部环 境发生变化时， VSMCs表现出极大的表型和功能可塑性， 即由分化/收缩表型转换为去分化表型。 伴随着 VSMCs表型转换， 细胞收缩标志物表达降低而增殖、 迁移和合成基质等能力增强。 研究发现， VSMCs表型转换是动脉粥样硬化、 高血压及血管成形术后再狭 窄等众多 血管疾病发生、 发展 的关键步骤。 [0006]血管再狭窄是一个复杂的病理过程， 虽然目前使用药物洗脱支架已有效改善了血 管成形术后再狭窄的问题， 但是目前人们越来越多的顾虑是对于药物洗脱支架应用后的长 期影响， 例如长期药物的残留是否影响患者的身体健康等问题。 因此， 有效地解决血管再狭 窄这类临床问题， 能够极大地扩展血管成形术的应用， 从而更好的将血流重运术用于血管 增生性疾病等患者身上， 维护人类健康。 [0007]目前应用于科研中的抑制 血管损伤后再狭窄的药物有数种， 其中最为常见的有： 血管紧张素转换酶(简写为ACE)抑制剂 螺普利和西拉普利， 药物涂层支架(D ES)使用的涂层说　明　书 1/6 页 3 CN 113940935 A 3