(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111254923.6 (22)申请日 2021.10.27 (71)申请人 深圳先进技 术研究院 地址 518055 广东省深圳市南 山区西丽大 学城学院大道10 68号 (72)发明人 张鹏飞　于兴华　蔡林涛　 (74)专利代理 机构 深圳智趣知识产权代理事务 所(普通合伙) 44486 代理人 崔艳峥 (51)Int.Cl. A61K 33/12(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01)B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种铁死亡诱 导剂及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种铁死亡诱导剂及其制备 方法和应用。 本发明提供的铁死亡诱导剂包括蛭 石纳米片， 所述蛭石纳米片的厚度为1.0 ‑1.3nm， 长度为305 ‑335nm， 宽度为305 ‑335nm。 本发明提 供的铁死亡诱导剂具有生物相容性好 以及很强 的癌细胞杀伤效果， 可用于肿瘤治疗药物的合 成， 具有很好的应用前 景。 权利要求书1页 说明书6页 附图3页 CN 113975291 A 2022.01.28 CN 113975291 A 1.一种铁死 亡诱导剂， 其特 征在于， 包括 蛭石纳米片。 2.根据权利要求1所述的铁死亡诱导剂， 其特征在于， 所述蛭石纳米片的厚度为1.0 ‑ 1.3nm。 3.根据权利要求1所述的铁死亡诱导剂， 其特征在于， 所述蛭石纳米片的长度为305 ‑ 335nm。 4.根据权利要求1所述的铁死亡诱导剂， 其特征在于， 所述蛭石纳米片的宽度为305 ‑ 335nm。 5.一种根据权利要求1 ‑4任一项所述的铁死亡诱导剂的制备方法， 其特征在于， 包括获 取蛭石纳米片； 所述蛭石纳米片由蛭石加入到碱金属离子盐溶液进行插层处理， 经剥离得 到； 其中， 每毫克的蛭石加入0.1 ‑10摩尔每升的碱金属盐改性剂。 6.根据权利要求5所述的铁死 亡诱导剂的制备 方法， 其特 征在于， 所述蛭石纳米片的具体制备 方法包括以下步骤： S1： 将蛭石加入到 碱金属盐溶 液改性剂中， 对蛭石 进行膨胀； S2： 膨胀后进行分离， 收集上层 胶状浆液； S3： 将上层 胶状浆液进行超声处 理， 剥离得到蛭石纳米片。 7.根据权利要求5或6所述的铁死亡诱导剂的制备方法， 其特征在于， 所述碱金属盐溶 液改性剂为锂盐溶 液、 钾盐溶 液或钠盐溶 液中的一种或多种。 8.根据权利要求5或6所述的铁死亡诱导剂的制备方法， 其特征在于， 所述碱金属盐溶 液改性剂为氯化锂溶 液、 乙二胺四乙酸锂溶 液或柠檬酸锂溶 液中的一种或多种。 9.根据权利要求6所述的铁死亡诱导剂的制备方法， 其特征在于， 步骤S3中， 超声处理 的时长为0.3 ‑0.6h。 10.根据权利要求1 ‑4任一项所述的铁死亡诱导剂或根据权利要求4或5 ‑9任一项方法 制备得到的铁死 亡诱导剂作为 抗肿瘤药物在调节肿瘤微环境中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113975291 A 2一种铁死亡诱导剂及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于抗肿瘤药物制备技术领域， 具体涉及 一种铁死亡诱导剂及 其制备方法 和应用。 背景技术 [0002]随着发病率和死亡率的不断增加， 癌症已经成为一个重大的全球公共卫生问题。 目前癌症主要的治疗方式有手术， 化疗， 放疗， 免疫治疗等， 但是这些常用的治疗方式也存 在着一些弊端， 比如手术易复发， 放疗因辐射抵抗的问题使得放疗效果不理想， 化疗因药物 选择性差会带来严重的副作用。 因此， 生物治疗等新兴的癌症治疗方式为了解决现有技术 中存在的问题也在不断涌现。 [0003]铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化物的积累导致细胞死亡的新型程序性细胞 死亡方式， 由Brent  R.Stockwell教授于2012年首次提出。 近期研究表明， 诱导铁死亡可以 用于癌症治疗， 尤其在根除对传统疗法有耐药性的侵袭性恶性肿瘤。 随着纳米生物技术的 发展， 基于铁死亡 的抗癌纳米药物也取得了重要进展， 主要分为铁基纳米材料和非铁基纳 米材料两大类。 [0004]铁基纳米材料能够在细胞内富集铁离子， 加快芬顿(Fenton)反应， 从而提高细胞 内活性氧(ROS)水平， 诱导铁死亡。 如Ma等构建的负载顺铂的氧化铁纳米前药(FePt  NP2)可 以在肿瘤特定部位释放出顺铂和Fe2+/Fe3+， 原位发生Fenton反应， 显著提高细胞内ROS水 平， 从而诱导肿瘤细胞铁死亡， 增强抗癌活性。 Pu等报道的铁螯合半导体多复合纳米颗 (SPFeN)将光热疗法与铁死亡疗法相结合， 加强了癌症治疗效果。 但是， 负载顺铂的氧化铁 纳米前药和铁螯合半导体多复合纳米颗粒等铁基纳米材料虽然通过诱导铁死亡效应增强 了抗肿瘤 效果， 但是往往需要使用较高的铁剂量或者与其他治疗方式联合使用， 因此具有 复杂的纳米结构和多金属成分， 生物安全性 不高。 [0005]非铁基纳米材料可以抑制谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)或者通过外源性调节增加 肿瘤细胞脂质过氧化程度来诱导铁死亡。 Gao等利用两亲性聚合物胶束递送GPX4抑制剂 RSL3， 通过GPX4抑制、 谷胱甘肽(GSH)衰减及脂质过氧化三者协同诱导铁死亡逆转多药耐 药。 Wang等制备的富精氨酸的锰硅纳米泡可以通过细胞内GSH耗竭作为铁死亡诱导剂实现 肿瘤靶向诊疗。 然而， 包载小分子铁死亡诱导剂的聚合物胶束以及现有技术公开的无定型 碳酸钙复合纳米药物虽然可以通过诱导铁死亡有效逆转耐药或者联合化疗进一步杀伤肿 瘤细胞， 但是存在药物泄露与毒副作用的风险。 具有GS H消耗能力的锰硅纳米泡虽然 可以同 时实现肿瘤的诊断与治疗， 但只能针对精氨酸琥珀 酸合成酶缺陷的肿瘤细胞， 对肿瘤细胞 不具有普适 性。 此外， 体内残留的纳米材 料可能存在长期毒性的风险等。 [0006]因此， 研究开发一种对肿瘤细胞具有普适性且无细胞毒性风险的超薄蛭石纳 米片 来诱导铁死亡， 将具有良好的应用前 景和广阔的适用性。说　明　书 1/6 页 3 CN 113975291 A 3