(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110826546.2 (22)申请日 2021.07.21 (71)申请人 华东理工大 学 地址 200237 上海市徐汇区梅陇路13 0号 (72)发明人 徐首红　雷彬　刘晔宏　张钰华　 刘洪来　 (74)专利代理 机构 上海三和万国知识产权代理 事务所(普通 合伙) 3123 0 代理人 任艳霞 (51)Int.Cl. C08G 81/02(2006.01) A61K 9/127(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 pH敏感性三 嵌段聚合物、 还原敏感性交联聚 合物囊泡及其制备和应用 (57)摘要 本发明属于物理化学领域， 具体提供一种pH 敏感性三嵌段聚合物、 还原敏感性交联聚合物囊 泡及其制备和应用。 所述具有pH敏感性的三嵌段 聚合物， 其结构为PEI42‑b‑PDPAn‑b‑PEI42， 其在 中性条件下表现出两亲性， 可以通过薄膜水化法 自组装形成具有稳定膜结构的聚合物囊泡。 还提 供该聚合物囊泡与交联剂二硫代二异丁醛经还 原胺化反应得到具有还原敏感性的交联聚合物 囊泡， 亲水层所含的二硫键能被还原性试剂如 GSH， DTT等选择性裂解。 这种具有pH/还原双敏感 的交联聚合物囊泡可以响应肿瘤区域的微环境， 从而达到靶向给药的目的。 权利要求书2页 说明书7页 附图4页 CN 114058021 A 2022.02.18 CN 114058021 A 1.一种具有pH敏感性的三嵌段聚合物， 其结构为PEI42‑b‑PDPAn‑b‑PEI42， n＝50， 100， 150。 2.根据权利要求1所述一种具有pH敏感性的三嵌段聚合物的制备方法， 其特征在于， 包 括如下步骤： 1)在Schlenk瓶 中， 将单体DPA、 链转移剂双(羧甲基)三硫代碳酸酯、 引发剂偶氮二异丁 腈以n:1～2:0.1～0.2的摩尔比溶于1,4 ‑二氧六环中， 进行RAFT聚合， 体系在60 ‑70℃下反 应10‑12h， 得到 HOOC‑PDPAn‑COOH， n＝50， 100， 150； 2)将步骤1)中所述HOOC ‑PDPAn‑COOH在40 ‑45℃下旋蒸至粘稠 状， 用冰无水乙醚沉降提 纯， 过滤分离、 3 0‑35℃下真空干燥过夜， 得淡 黄色粉末状产物HO OC‑PDPAn‑COOH； 3)将步骤2)中所得HOOC ‑PDPAn‑COOH溶解在二氯甲烷中， 然后加入 NHS， 在氮气保护下搅 拌， 继续加入DCC， 常温搅拌活化3 ‑4h， 使羧基充分活化； 然后在氮气保护下加入支化P EI， 常 温下搅拌反应； 投料摩尔比:HOOC ‑PDPAn‑COOH:NHS:DCC:PEI＝1： 2～2.5： 2～2.5： 4～5， 反 应结束后， 将反应液旋蒸浓缩至粘稠状， 然后在冰甲醇中沉降三次得淡黄 色絮状沉淀， 真空 干燥箱中常温干燥过夜得到产物PEI42‑b‑PDPAn‑b‑PEI42。 3.一种具有pH敏感性的聚合物囊泡， 由权利要求1所述具有pH敏感性的三嵌段聚合物 通过薄膜水化法自组装所 得。 4.一种权利要求3所述具有pH敏感性的聚合物囊泡的制备方法， 其特征在于， 包括如下 步骤： 1)将权利要求 1所述的聚合物P EI42‑b‑PDPAn‑b‑PEI42溶解在氯仿/甲醇混合溶液中(V氯 仿： V甲醇＝3～10： 1)， 完全 溶解后转移到圆底烧瓶中； 旋转蒸发除去 溶剂， 使聚合物在 烧瓶 内壁上形成均匀的薄膜， 然后转移至真空干燥箱中常温干燥1 ‑2h； 2)将步骤1)所得聚合物薄膜和PBS缓冲液(pH＝7.4， 1mM)在50℃水浴中提前预热， 然后 将PBS缓冲液倒入 含膜的圆底烧瓶中， 超声水化， 使聚合物自组装形成聚合物囊泡。 5.一种具有pH/还原双重敏感性的交联聚合物囊泡， 其由权利要求3所述具有pH敏感性 的聚合物囊泡与交联剂二硫代二异丁醛加成得到 。 6.一种权利要求5所述一种具有pH/还原双重敏感性的交联聚合物囊泡的制备方法， 其 特征在于， 包括如下步骤： 1)将权利 要求4步骤2)中具有pH敏感性的聚合物囊泡溶液在氮气氛下磁力 搅拌20～30 分钟， 排尽体系中的空气； 2)加入交联剂二硫代二异丁醛， 摩尔比囊泡： 交联剂＝1： 20～30， 25～30℃搅拌反应24 ～48h， 得到交联聚合物囊泡。 7.如权利要求5所述具有pH/还原双重敏感性的交联聚合物囊泡， 所述交联聚合物囊泡 为负载了目标分子的囊泡， 其制备 方法如下： 1)将权利要求 1所述的聚合物P EI42‑b‑PDPAn‑b‑PEI42溶解在氯仿/甲醇混合溶液中(V氯 仿： V甲醇＝3： 1)， 完全 溶解后转移到圆底烧瓶中； 旋转蒸发除去 溶剂， 使聚合物在 烧瓶内壁 上形成均匀的薄膜， 然后转移至真空干燥箱中常温干燥； 2)将步骤1)所得聚合物薄膜和 溶解有目标分子PBS缓冲液(pH＝7.4， 1mM)在50℃水浴 中提前预热， 然后将含有目标分子的PBS缓冲液倒入含膜的圆底烧瓶中， 超声水化， 使 聚合 物自组装形成负载了目标分子的聚合物囊泡；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114058021 A 23)将步骤2)所得负载了目标分子的聚合物囊泡在氮气氛下磁力搅拌30分钟， 排尽体系 中的空气； 然后加入交联剂二硫代二异丁醛， 30℃搅拌反应48h， 得到负载了目标分子的交 联聚合物囊泡； 摩尔比聚合物囊泡： 交联剂＝1： 20～3 0。 8.一种权利要求5所述具有pH/还原双重敏感性的交联聚合物囊泡在制备靶向药物上 的用途。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114058021 A 3