(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110721276.9 (22)申请日 2021.06.28 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113663070 A (43)申请公布日 2021.11.19 (73)专利权人 四川大学 地址 610000 四川省成 都市武侯区一环路 南一段24号 (72)发明人 肖智雄　牛孟孟　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 专利代理师 李高峡　张娟 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 45/06(2006.01)A61K 31/353(2006.01) A61K 31/196(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61K 31/4196(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 康鹏程 (54)发明名称 FBXL2激活剂在降低EGFR驱动的癌症的耐药 性的药物中的用途 (57)摘要 本发明提供了FBXL2 激活剂在降低EGFR驱动 的癌症的耐药性的药物中的用途。 本发明首次发 现了FBXL2可以作用于EGFR， 可以有效抑制EGFR 耐药突变蛋白驱动的癌症耐药， 可以与现有的 EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂联合使用， 用以治疗 耐药性非小细胞肺癌具有非常良好的疗效， 有非 常良好的应用前 景。 权利要求书1页 说明书17页 序列表5页 附图12页 CN 113663070 B 2022.12.30 CN 113663070 B 1.FBXL2激活剂在制备降低EGFR驱动的癌症的耐药性的药物中的用途。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述药物是降低耐药性非小细胞肺癌的耐 药性的药物。 3.根据权利要求2所述的用途， 其特征在于： 所述药物是降低EGFR  T790M突变和/或 C797S突变的耐药性非小细胞肺癌的耐药性的药物。 4.根据权利 要求1~3任一项所述的用途， 其特征在于： 所述药物是EGFR受体酪氨酸激酶 抑制剂的增敏剂。 5.根据权利要求4所述的用途， 其特征在于： 所述药物是Erlotinib， Gefitinib和 Osimertinib的增敏剂。 6.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述FB XL2激活剂是提 高机体FB XL2含量的 物质或激活FBXL2活性的物质。 7.根据权利要求6所述的用途， 其特 征在于： 所述FBXL2激活剂是Nebivo lol。 8.一种联合用药物在制备治疗EGFR驱动的肺癌、 食管癌、 头颈癌、 神经胶质瘤或结直肠 癌的药物中的用途； 所述联合用药物含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给 药的FBXL2激活剂和EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂， 以及药 学上可接受的载体。 9.根据权利要求8所述的用途， 其特征在于： 所述FB XL2激活剂是提 高机体FB XL2含量的 物质或激活FBXL2活性的物质。 10.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于： 所述FBXL2激活剂是Nebivolol； 或， 所述 EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂是Erl otinib， Gefiti nib和/或O simertinib。 11.根据权利要求8所述的用途， 其特征在于： 所述药物是治疗EGFR驱动的非小细胞肺 癌的药物。 12.根据权利要求11所述的用途， 其特征在于： 所述药物是治疗耐药性非小细胞肺癌的 药物。 13.根据权利要求12所述的用途， 其特征在于： 所述药物是治疗存在EGFR  T790M突变、 L858R突变和/或C797S突变的耐药性非小细胞肺癌的药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113663070 B 2FBXL2激活剂在降低EGFR驱动的癌症的耐药性的药物中的 用途 技术领域 [0001]本发明属于医药领域， 具体涉及FBXL2激活剂在制备降低EGFR驱动的癌症的耐药 性的药物中的用途。 背景技术 [0002]肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高 的恶性肿瘤， 肺癌可分为非小细胞肺癌 (NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)， 非小细胞肺癌占肺癌的85％左右。 非小细胞肺癌具有发病隐 匿、 恶性程度较高、 难以早期发现、 易复发转移 等特点， 导致 非小细胞肺癌预后非常不好， 患 者生存率低， 生存期短。 [0003]非小细胞肺癌的病理病机非常复杂， 根据发病位置 的不同可以分为肺腺癌、 肺鳞 癌、 大细胞癌， 根据发病机制不同可以分为很多不同的类型， 比如常见的信号通路包括： 人 表皮生长因子受体2(HER2)、 表皮生长因子受体(EGFR)、 FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3)、 血小 板衍生生长因子受体(PDGFR)、 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。 根据发病机理的不 同， 给予的治疗药物不同。 [0004]表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌最重要的驱动基因之一， EGFR可通过信号转导通 路调节肿瘤细胞的周期， 促进肿瘤细胞增殖， 诱导血管生成， 促进肿瘤的扩散及转移， 同时 可降低细胞毒性药物对肿瘤细胞的杀伤作用， 从而导致肿瘤的不断生长以及转移。 具体地， EGFR的活化包括EGFR受体与配体结合， 激活受体后EGFR受体发生二聚化， 胞内区酪氨酸激 酶相互磷酸化后， 磷酸化的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋白结合， 形成信号传导蛋白复 合物， 同时信号传导蛋白被激活， 持续活化的E GFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、 增殖和抗 凋亡信号。 因此， 以EGFR为靶点可以治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌。 [0005]EGFR受体 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR ‑TKIs)， 是靶向于EGFR的药物。 其通过选择性结 合细胞内酪氨酸激酶区， 竞争性抑制了EGFR与ATP的结合， 抑制EGFR激酶活性， 从而抑制信 号转导通路的最终生物学效应， 达到治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌的目的。 EGFR ‑TKIs包括 第一代、 第二代和第三代EGFR ‑TKIs。 第一代酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼(Gefitinib)， 厄 洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)等； 为了 克服第一代EGF R‑TKIs的耐药性， 制药 公司开发了第 二代EGFR ‑TKIs包括阿法替尼(Afatinib)， 达可替尼(Dacomitinib)， 凡德他 尼(Vandetanib)， 来那替尼(Neratinib)等； 第三代EGFR ‑TKIs包括奥希替尼 (Osimertinib)， Roci letinib， Olmuti nib等。 [0006]EGFR‑TKIs显著地改善了晚期患者的总生存期(overall  survival， OS)和生存质 量， 但几乎所有患者在接受治疗的同时均出现了耐药。 其中， 第一代EGFR ‑TKI药物包括吉非 替尼、 厄洛替尼， 患者接受治疗后平均10个月左右会 出现耐药， 这与E GFR基因第20号外显子 的密码子790位苏氨 酸突变为甲硫氨酸(T790M)密切相关， T790M突变主要是通过增加ATP对 EGFR活性位点的亲和力而引起了耐药性， 使其在临床应用上受限； 第二代不可逆抑制剂阿 法替尼(Afatinib)和达可替尼(Dacotinib)通过亲电麦 克加成受体与靠近EGF R‑ATP结合位说　明　书 1/17 页 3 CN 113663070 B 3