(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210605705.0 (22)申请日 2021.08.16 (62)分案原申请数据 202180005555.3 2021.08.16 (71)申请人 上海优替济生 生物医药有限公司 地址 201318 上海市浦东 新区半夏路10 0弄 4-5号 (72)发明人 赵阳兵　潘伟　 (74)专利代理 机构 上海光华专利事务所(普通 合伙) 31219 专利代理师 余明伟　郭婧婧 (51)Int.Cl. C07K 16/28(2006.01) C07K 16/46(2006.01) C12N 15/13(2006.01)C12N 5/10(2006.01) C07K 19/00(2006.01) C12N 15/62(2006.01) C12N 15/867(2006.01) A61K 39/00(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 BCMA靶向抗体、 嵌合 抗原受体及其应用 (57)摘要 本发明公开了抗BCMA抗体和抗原结合片段、 具有这些抗BCMA抗体和抗原结合片段的嵌合抗 原受体(“CARs”)(“BCMA CARs”)以及具有这些 BCMA CARs的基因工程改造的免疫效应细胞。 本 发明还提供了编码抗BCMA抗体和抗原结合片段， 以及BCMA  CAR的多核苷酸。 本发明还 提供了包含 抗BCMA抗体和抗原结合片段， 以及BCMA  CAR的组 合物。 本发明还涉及所述抗BCMA抗体和抗原结合 片段， 以及具有 这种BCMA  CAR的基因工程改造的 免疫效应细胞在癌症治 疗中的用途。 权利要求书3页 说明书69页 序列表15页 附图17页 CN 115322257 A 2022.11.11 CN 115322257 A 1.一种特异性结合BC MA的抗体或其 抗原结合片段， 包括： (a)轻链可变区(VL)， 其包括轻链CDR1(VL  CDR1)， 轻链CDR2(VL  CDR2),和轻链CDR3(VL   CDR3)， 分别具有SEQ  ID NO:8、 18和 28所示的氨基酸序列； 或其变体， 所述变体在VL  CDR中 具有至多约5个氨基酸的替换、 添加 和/或缺失； 和/或 (b)重链可变区(VH)， 其包括重链CDR1(VH  CDR1)， 重链CDR2(VH  CDR2)， 和重链CDR3(VH   CDR3)， 分别具有SEQ  ID NO:39、 51和63所示的氨基酸序列； 或其变体， 所述变体在VH  CDR中 具有至多约5个氨基酸的替换、 添加 和/或缺失。 2.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其包括VL  CDR1、 VL CDR2、 VL CDR3、 VH  CDR1、 VH CDR2及VH CDR3， 其中(a)所述VL  CDR1、 CDR2和CDR3分别具有SEQ  ID NO:8、 18和28 所示的氨基酸序列； 和(b)所述V H CDR1、 CDR2和CDR3分别具有SEQ  ID NO:39、 51和63所示的 氨基酸序列。 3.一种特异性结合BCMA的抗体或其抗原结合片段， 包括： (a)VL， 其与SEQ  ID NO:75所 示的氨基酸序列具有至少85％、 至少90％、 至少95％、 至少98％或100％的序列同一性； 和/ 或(b)VH， 其与SEQ  ID NO:87所示的氨基酸序列具有至少85％、 至少90％、 至少95％、 至少 98％或10 0％的序列同一 性。 4.如权利 要求3所述的抗体或抗原结合片段， 其包括VL和VH， 其中所述VL和VH分别具有 SEQ ID NO:75和87 所示的氨基酸序列。 5.一种特异性结合BC MA的抗体或其 抗原结合片段， 包括 (a)VL， 其包括VL  CDR1、 CDR2和CDR3， 所述VL  CDR1、 CDR2和CDR3 来源于具有SEQ  ID NO:75所示的氨基酸序列的VL； 和/或 (b)VH， 其包括VH  CDR1、 CDR2和CDR3， 所述VH  CDR1、 CDR2和CDR3 来源于具有SEQ  ID NO:87所示的氨基酸序列的VH 。 6.一种抗体或其抗原结合片段， 其与权利要求1所述的抗体或抗原结合片段竞争结合 BCMA。 7.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其 为单克隆抗体或抗原结合片段。 8.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其 为双特异性 抗体或多特异性 抗体。 9.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其 为双特异性T细胞接合子(BiTE)。 10.如权利 要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其选自由IgG1抗体、 IgG2抗体、 IgG3抗体 和IgG4抗体所组成的群组。 11.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其选自由Fab、 Fab'、 F(ab')2、 Fv、 scFv、 (scFv)2、 单域抗体(sdAb)和重链抗体(H CAb)组成的群组。 12.如权利要求1 1所述的抗体， 其 为scFv。 13.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段， 其为嵌合抗体或抗原结合片段、 人源化 抗体或抗原结合片段， 或， 人抗体或抗原结合片段。 14.如权利要求13所述的抗体或抗原结合片段， 其 为人抗体或抗原结合片段。 15.一种多 核苷酸， 其编码如权利要求1～14任一项所述的抗体或抗原结合片段。 16.如权利要求15所述的多 核苷酸， 其 为信使RNA(mRNA)。 17.一种载体， 其包 含如权利要求15所述的多 核苷酸。 18.一种宿主细胞， 其包 含如权利要求15所述的多 核苷酸。权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115322257 A 219.一种特异性结合BC MA的嵌合 抗原受体(CAR)， 其从N端到 C端包含： (a)BCMA结合结构域， 其包 含如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段； (b)跨膜结构域； 和 (c)胞质结构域。 20.如权利要求19所述的CAR， 其中所述跨膜结构域来源于CD8、 CD28、 CD3ζ、 CD4、 4 ‑1BB、 OX40、 ICOS、 CTLA ‑4、 PD‑1、 LAG‑3、 2B4、 BTLA、 TCRα链、 TCRβ 链、 or  TCRζ链、 CD3ε、 CD45、 CD5、 CD8、 CD9、 CD16、 CD2 2、 CD33、 CD37、 CD64、 CD 80、 CD86、 CD134或CD154。 21.如权利要求19所述的CAR， 其中所述 跨膜结构域包 含CD8跨膜区或CD28跨膜区。 22.如权利要求19所述的CAR， 其中所述胞质结构域包含信号传导结构域， 所述信号传 导结构域来源于CD3ζ、 FcRγ、 FcγRII a、 FcRβ 、 CD3γ、 CD3δ、 CD3ε、 CD5、 CD22、 CD79a、 CD79b、 DAP10、 DAP12或其任何 组合。 23.如权利要求22所述的CAR， 其中所述胞质结构域进一步包含共刺激结构域， 所述共 刺激结构域来源于CD28、 4 ‑1BB(CD137)、 OX40、 ICOS、 DAP10、 2B4、 CD27、 CD30、 CD40、 CD2、 CD7、 LIGHT、 GITR、 TLR、 DR3、 CD43或其任何 组合。 24.如权利要求19所述的CAR， 其中所述胞质结构域包含CD3ζ信号传导结构域和4 ‑1BB 共刺激结构域。 25.如权利 要求19所述的CA R， 其中所述胞质结构域包含CD3ζ信号传导结构域和CD28共 刺激结构域。 26.如权利要求19所述的CAR， 其进一步包含CD8铰链， 所述CD8铰链位于所述抗体或抗 原结合片段与所述 跨膜结构域之间。 27.一种特异性结合BC MA的CAR， 其包括由SEQ  ID NO:138所示的氨基酸序列。 28.一种多 核苷酸， 其编码如权利要求19 ～27任一项所述的CAR。 29.如权利要求28所述的多 核苷酸， 其 为mRNA。 30.一种载体， 其包 含如权利要求28所述的多 核苷酸。 31.一种细胞， 其包 含如权利要求28所述的多 核苷酸。 32.如权利要求31所述的细胞， 其 为免疫效应细胞。 33.如权利要求32所述的细胞， 其 来源于从外周血或骨髓中分离的细胞。 34.如权利要求31所述的细胞， 其 为T细胞或NK细胞。 35.一种细胞群， 其包含如权利要求31所述的细胞， 其中所述细胞群来源于外周血单个 核细胞(PBMC)、 外周血淋巴细胞(PBL)、 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、 细胞因子诱导杀伤细胞 (CIK)、 淋巴因子 激活的杀伤细胞(LAK)或骨髓浸润淋巴细胞(MI Ls)。 36.一种药物组合物， 其包含治疗有 效量的如权利要求1～14任一项所述的抗体或抗原 结合片段， 和药 学上可接受的载体。 37.一种药物组合物， 其包含治疗有效量的如权利要求31～35任一项所述的细胞或细 胞群， 及药 学上可接受的载体。 38.如权利要求1～14任一项所述的抗体或抗原结合片段、 或如权利要求31～35任一项 所述的细胞或细胞群， 在制备用于治疗癌症的药物中的用途。 39.如权利要求38所述的用途， 其中所述抗体或抗原结合片段、 或细胞或细胞群与附加 疗法结合使用。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115322257 A