(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110765383.1 (22)申请日 2021.07.07 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113480543 A (43)申请公布日 2021.10.08 (73)专利权人 无锡市第二人民医院 地址 214000 江苏省无锡市中山路68号 (72)发明人 王鑫　邓凯元　 (74)专利代理 机构 无锡市汇诚永信专利代理事 务所(普通 合伙) 32260 专利代理师 曹慧萍 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/4985(2006.01) A61P 35/00(2006.01)(56)对比文件 CN 102307474 A,2012.01.04 CN 106459048 A,2017.02.2 2 WO 2005014599 A1,2005.02.17 CN 102056927 A,201 1.05.11 CN 103443100 A,2013.12.1 1 CN 102307474 A,2012.01.04 WO 2005014599 A1,2005.02.17 Cheng Wang等.Design and optimizati on of orally spleen tyrosi ne kinase (SYK) inhibitors for treatment of so lid tumor. 《Bioorganic Chemistry》 .2019,第6 5卷. Cheng Wang等.Design and optimizati on of orally spleen tyrosi ne kinase (SYK) inhibitors for treatment of so lid tumor. 《Bioorganic Chemistry》 .2019,第6 5卷. 审查员 崔艳 (54)发明名称 2,6,8-多取代咪唑并[1,2 -a]吡嗪及其合成 方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一类如式(I)所述的2,6,8 ‑多 取代咪唑并[1,2 ‑a]吡嗪或其药学上可接受的 盐。 本发明还公开了所述2,6,8 ‑多取代咪唑并 [1,2‑a]吡嗪或其药学上可接受的盐作为TY K2抑 制剂， 在制备防治肿瘤或炎症类疾病的药物中的 应用。 本发明还提供了 所述2,6,8 ‑多取代咪唑并 [1,2‑a]吡嗪或其药学上可接受的盐的合成方 法。 权利要求书1页 说明书18页 CN 113480543 B 2022.05.17 CN 113480543 B 1.一种化 合物或其药 学上可接受的盐， 其特 征在于， 如下 所示： 。 2.一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受 的盐 与一种或多种药用载体和/或稀释剂， 制成适用于临床的药物制剂。 3.根据权利要求2所述的一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物制剂选自片剂、 胶囊 剂或液体制剂。 4.根据权利要求1所述的一种化合物或其药学上可接受 的盐、 或根据权利要求2所述的 一种药物组合物在制备TYK2抑制剂中的应用。 5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、 或根据权利要求2所述的药物 组合物在制备防治肿瘤或炎症类疾病的药物中的应用。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述的化合物或其药学上可接受的盐、 或 所述的药物组合物用于抑制肿瘤 细胞的增殖、 生长、 浸润和迁移， 或促进肿瘤 细胞的凋亡。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113480543 B 22,6,8‑多取代咪唑并[1,2 ‑a]吡嗪及其合成方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于医药合成化工领域， 涉及2,6,8 ‑多取代咪唑并[1,2 ‑a]吡嗪及其合成 方法和应用， 具体涉及一种作为TYK2抑制剂的2,6,8 ‑多取代咪唑并  [1,2‑a]吡嗪化合物及 其制备方法和应用。 背景技术 [0002]酪氨酸激酶2(Tyrosine  kinase 2,TYK2)是一类非受体蛋白酪氨酸激酶JAK  家族 中的一员， 是多种信号转导通路的交汇点， 对正常肿瘤细胞增殖、 分化和凋亡都发挥着 重要 的作用。 下游蛋白STAT可被激活了的JAK招募， 既而被JAK  磷酸化， 形成同源或异源二聚体， 进入细胞核， 与下游基因的启动子结合， 调控 下游基因的转录。 JAK ‑STAT信号通路与肿瘤的 发生发展密切相关， 在许多 恶性肿瘤中呈现过度激活。 [0003]近年来， 越来越多的研究表明TYK2与诸多肿瘤关系密切。 在间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)中， TYK2高表达， 并通过TYK2 ‑STAT1/3‑Bcl2通路的异常活化促进ALCL细胞的生长， 通过使用TYK2抑制剂可促使ALCL细胞凋亡。 在恶性外周神经鞘瘤(MPNSTs)病人样 本中发现 TYK2普遍高表达， 通过在鼠和人的MPNST细胞中较低TYK2可显著增加细胞死亡， 同时在 MPNST中也检测到  TYK2‑STAT1/3‑Bcl2通路的异常活化。 在动物体内的研究中发现， 分别在   TYK2(‑/‑)鼠和TYK2(+/+)鼠体注射4T1乳腺癌细胞， 观察其肿瘤生长情况，  TYK2(‑/‑)鼠肿 瘤生长迅速， 转移能力明显强于TYK2(+/+)鼠。 因此， 基于TYK2  的生物学功能和在肿瘤中的 广泛研究结果， 可以断定TYK2在肿 瘤的发生发展过程中具有重要的调控作用， TYK2是一个 非常有潜力的肿瘤治疗的靶点。 [0004]总之， 在多种类型肿瘤病人样本中， TYK2的表达水平异常， 这与肿瘤的发生密切相 关。 虽然有报道过的TYK2抑制剂已进入临床试验阶段， 但并未有应用于肿瘤治疗的TYK2抑 制剂。 TYK2作为潜在的抗肿瘤治疗的药物靶标， 其靶向抑制剂用于抗肿瘤药物的开发是非 常有潜力的， 迫切需要开发用于肿瘤治疗的TYK2抑制剂。 发明内容 [0005]本发明提供的2,6,8 ‑多取代咪唑并[1,2 ‑a]吡嗪化合物是TYK2抑制剂， 可用于治 疗多种肿瘤， 包括淋巴瘤、 卵巢癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌等多种恶性肿瘤。 [0006]本发明所提供的2,6,8 ‑多取代咪唑并[1,2 ‑a]吡嗪及其在药学上可接受的盐， 其 结构通式如(I)表示： [0007] [0008]其中：说　明　书 1/18 页 3 CN 113480543 B 3