(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211061696.X (22)申请日 2022.09.01 (66)本国优先权数据 202210547327.5 202 2.05.19 CN (71)申请人 首都医科 大学 地址 100069 北京市丰台区右安门外西头 条10号 (72)发明人 赵明　张筱宜　冯琦琦　刁伟明　 (74)专利代理 机构 北京思元知识产权代理事务 所(普通合伙) 11598 专利代理师 霍雪梅 (51)Int.Cl. C07K 5/083(2006.01) C07K 1/06(2006.01) A61K 31/56(2006.01)A61K 47/64(2017.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 齐墩果酰-Leu-Asp-Val,其合成,活性和应 用 (57)摘要 本发明公开了具有下式结构的齐墩果酰 ‑ Leu‑Asp‑Val及其制 备方法， 公开了它的抗肿瘤 活性和抗肿瘤转移活性,并进一步公开了它对 MMP‑2的抑制活性。 此外， 本发明公开了它在制备 具有抗肿瘤转移和抑制MMP ‑2表达双重作用的药 物中的应用。 权利要求书1页 说明书8页 附图1页 CN 115353547 A 2022.11.18 CN 115353547 A 1.一种具有通式I结构的齐墩果 酰‑Leu‑Asp‑Val， 2.权利要求1所述结构的齐墩果酰 ‑Leu‑Asp‑Val制备方法,其特征在于， 所述方法包括 以下步骤: 1)合成Boc ‑Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl； 2)合成HCl·Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl； 3)采用2‑(7‑偶氮苯并三氮唑 )‑N,N,N',N' ‑四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂,将齐墩果 酸与HCl·Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl缩合,制备齐墩果 酰‑Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl； 4)采用H2/Pb将齐墩果酰 ‑Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl中的OBzl脱保护基制备齐墩果酰 ‑ Leu‑Asp‑Val。 3.权利要求1所述具有通式I结构的齐墩果酰 ‑Leu‑Asp‑Val在制备抗肿瘤转移药物中 的应用。 4.权利要求1所述具有通式I结构的齐墩果酰 ‑Leu‑Asp‑Val制备抑制肿瘤细胞迁移药 物中的应用。 5.权利要求1所述具有通式I结构的齐墩果酰 ‑Leu‑Asp‑Val在制备抑制肿瘤细胞侵袭 药物中的应用。 6.权利要求1所述具有通式I结构的齐墩果酰 ‑Leu‑Asp‑Val在制备MMP ‑2抑制剂中的应 用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115353547 A 2齐墩果酰‑Leu‑Asp‑Val,其合成,活性和应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种齐墩果酰 ‑Leu‑Asp‑Val及其制备方法,涉及它的抗肿瘤活性、 抗 肿瘤转移活性和对MMP ‑2的抑制活性。 并进一步涉及它在制备具有抗肿瘤转移和抑制MMP ‑2 表达双重作用的药物中的应用。 本发明属于生物医药 领域。 背景技术 [0002]齐墩果酸是中药女贞的活性成分之一,属于五环三萜型化合物,临床上用于急慢 性肝炎的辅助治疗。 不过,水溶性低限制了齐墩果酸临床应用。 根据炎症和肿瘤转移的关 系,尤其根据基质金属蛋白酶 ‑2(MMP‑2)在炎症和肿瘤转移中的作用,发 明人认识到用Leu ‑ Asp‑Val修饰齐墩果酸获得的齐墩果酰 ‑Leu‑Asp‑Val具有潜在的抗肿瘤转移活性。 为了从 理论上支撑这个认知,发明人通过Discovery  Studio软件的CDOCKING模块将齐 墩果酸和齐 墩果酰‑Leu‑Asp‑Val与MMP ‑2(PDB序号： 1HOV)对接,完成了以虚拟筛选为基础的理论 设计。 说明书附图2是齐墩果 酰‑Leu‑Asp‑Val及齐墩果 酸对接到MMP‑2的活性口袋的形貌及得分。 [0003]从附图2可以看出,和齐墩果酸相比齐墩果酰 ‑Leu‑Asp‑Val更适合进入MMP ‑2的活 性口袋。 也就是说,和齐 墩果酸相比齐 墩果酰‑Leu‑Asp‑Val更能抑制MMP ‑2。 更进一步,齐 墩 果酰‑Leu‑Asp‑Val是潜在的抗肿瘤转移化合物,值得展开实验研 究。 于是发明人展开了齐 墩果酰‑Leu‑Asp‑Val的实验研究。 实验研究说明,齐墩果酰 ‑Leu‑Asp‑Val的抗肿瘤转移活 性和抑制M MP‑2确实优于齐墩果 酸。 因此， 根据这些实验研究结果,发明人提出了 本申请。 发明内容 [0004]本发明的第一个目的是提供一种具有下式结构的齐墩果 酰‑Leu‑Asp‑Val， [0005] [0006]本发明的第二个目的是提供具有上述结构的齐墩果酰 ‑Leu‑Asp‑Val的制备方法, 该方法包括: [0007]1)合成Boc ‑Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl； [0008]2)合成HCl·Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl； [0009]3)采用2‑(7‑偶氮苯并三氮唑) ‑N,N,N',N' ‑四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂,将齐 墩果酸与HCl·Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl缩合,制备齐墩果 酰‑Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl； [0010]4)采用H2/Pb将齐墩果酰 ‑Leu‑Asp(OBzl) ‑Val‑OBzl中的OBzl脱保护基制备齐墩 果酰‑Leu‑Asp‑Val。 [0011]本发明所述的熊果 酰‑Tyr‑Gly‑Phe‑Gly‑Gly的合成路线图如附图1所示。说　明　书 1/8 页 3 CN 115353547 A 3