(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211046731.0 (22)申请日 2022.08.30 (71)申请人 浙江大学 地址 310058 浙江省杭州市西湖区余杭塘 路866号 (72)发明人 应美丹　何俏军　杨波　项森峰　 陈鹏飞　曹戟　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 专利代理师 赵杭丽 (51)Int.Cl. A61K 31/56(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 齐墩果烷类化合物在制备N-Myc阳性肿瘤治 疗药物中的应用 (57)摘要 本发明提供齐 墩果烷类化合物在制备N ‑Myc 阳性肿瘤 治疗药物中的应用， 所述化合物为巴多 索隆和甲基巴多索隆。 化合物巴多索隆和甲基巴 多索隆均可显著下调肿瘤细胞中N ‑Myc蛋白水 平， 且显著下调MYCN基因和ALK、 TFAP4、 ODC1和 E2F5等N‑Myc下游促癌靶基因的mRNA水平， 最终 有效抑制N ‑Myc阳性肿瘤细胞的增殖能力。 本发 明为N‑Myc阳性肿瘤的临床治疗提供全新的治疗 手段， 同时也拓展了巴多索隆和甲基巴多索隆在 临床疾病治疗中的应用范围， 为进一步提高N ‑ Myc阳性肿瘤的临床治疗及改善肿瘤患者的预后 提供了可能性。 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 115252623 A 2022.11.01 CN 115252623 A 1.一种齐墩果烷类化合物在制备N ‑Myc阳性肿瘤治疗药物中的应用， 其特征在于， 所述 化合物为巴多索隆或甲基巴多索隆， 巴多索隆的化学名为： 2 ‑氰基‑3,12‑二氧代齐墩果 ‑1, 9‑二烯‑28‑酸， 甲基巴多索隆的化学名为： 2 ‑氰基‑3,12‑二氧代齐 墩果‑1,9(11)‑二烯‑28‑ 酸甲酯。 2.根据权利 要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的肿瘤为N ‑Myc阳性肿瘤， 包括神经母 细胞瘤、 肾母细胞瘤、 髓母细胞瘤或横纹肌肉瘤。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的药物由药学上有 效量的巴多索隆和 甲基巴多索隆与药 学上可接受的载体制备。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述载体包括常用的药用辅料辅料、 生理 盐水或蒸馏水。 5.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述药物的剂型包括口服制 剂、 注射液、 冻 干粉针剂或大输液。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115252623 A 2齐墩果烷类化合物在制备N ‑Myc阳性肿瘤治疗药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于化合物的应用领域， 涉及齐墩果烷类化合物在制备N ‑Myc阳性肿瘤治 疗药物中的应用， 所述 化合物为Bardoxo lone和Bardoxo lone methyl。 背景技术 [0002]N‑Myc蛋白是MYCN基因编码表达的产物， 主要表达于大脑、 视网膜、 肾脏和人类胎 儿肺部的神经上皮细胞中的未分化神经细胞， 通过维持细胞的干性和增殖在胚胎发育过程 中发挥至关重要的作用。 N ‑Myc蛋白因MYCN基因扩增、 蛋白稳定性增加等病理学改变在肿瘤 中呈现异常高表达(N ‑Myc阳性)， 可转录激活一系 列促进细胞干性和增殖、 抑制分化和凋亡 的下游靶基因， 进而驱动神经母细胞瘤、 肾母细胞瘤、 髓母细胞瘤和横纹肌肉瘤等多种肿瘤 的发生发展， 是公认的致癌转录因子和肿瘤不良预后指标之一。 因此， 针对N ‑Myc蛋白寻找 有效的干预 策略一直是肿瘤治疗领域的热点问题。 [0003]齐墩果烷类化合物Bardoxolone和Bardoxolone  methyl被开发用于靶向抑制 KEAP1蛋白的功能， 通过增强底物蛋白NRF2的蛋白稳定性进而激活细胞的抗氧化防御系统， 可发挥修复线粒体功能障碍、 降低氧化应激和抑制促炎信号的作用。 化合物Bardoxolone   methyl是Bardoxolone结构基础上增加一个甲基基团的衍生物， 目前针对化合物 Bardoxolone  methyl已开展多项抗炎治疗慢性肾病的临床试验研究， 包括慢性肾功能不 全、 局灶节段性肾小球硬化、 IgA肾病和糖尿病肾病等。 值得注 意的是， 美国食品和药物管 理 局授予Bardoxolone  methyl孤儿药资格用于治疗Alport综合征和常染色体显性多囊性肾 病(ADPKD)。 另外， 研究报道称Bardoxolone  methyl可以抑制肿瘤发展重要信号通路NF ‑κB 的激活， 且已有相关临床试验考察Bardoxolone  methyl对胰腺癌和恶性淋巴瘤患者的抗肿 瘤治疗作用。 但是， Bardoxolone和Bardoxolone  methyl能否调控N ‑Myc蛋白信号且抑制N ‑ Myc阳性肿瘤的进 展是尚未 见报道的。 发明内容 [0004]本发明的目的是提供一种齐墩果烷类化合物在制备N ‑Myc阳性肿瘤治疗药物中的 应用， 所述化合物为巴多索隆(Bardoxolone)， 化学名为： 2 ‑氰基‑3,12‑二氧代齐墩果‑1,9‑ 二烯‑28‑酸， 分子式为C31H41NO4； 或甲基巴多索隆(Bardoxolone  methyl)， 化学名为： 2 ‑氰 基‑3,12‑二氧代齐墩果 ‑1,9(11)‑二烯‑28‑酸甲酯， 分子式为C32H43NO4。 所述药物由齐墩果 烷类化合物与药用辅料制备。 [0005]化合物Bardoxolone和Bardoxolone  methyl均可显著下调N ‑Myc蛋白表达水平及 ALK、 TFAP4、 ODC1和E2F5等N ‑Myc下游促癌靶基因的转录水平， 化合物Bardoxolone  methyl 可有效抑制N ‑Myc阳性肿瘤 细胞的增殖能力。 [0006]本发明提供了化合物Bardoxolone和Bardoxolone  methyl作为全新干预手段用于 治疗N‑Myc阳性肿瘤的用途， 拓展了Bardoxolone和Bardoxolone  methyl在临床疾病治疗中 的应用范围， 相较于 现有肿瘤 治疗常规一线药物 顺铂(Cisplatin)具有 更好的治疗效果， 为说　明　书 1/3 页 3 CN 115252623 A 3