(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211149431.5 (22)申请日 2022.09.21 (71)申请人 浙江省肿瘤医院 地址 310000 浙江省杭州市拱 墅区半山 东 路1号 (72)发明人 陈海滔　李荣荣　姚庆华　吴长洪　 张则伟　郭勇　叶陈晓　 (74)专利代理 机构 杭州易中元兆专利代理有限 公司 33341 专利代理师 叶卫强 (51)Int.Cl. A61K 31/4375(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61P 1/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 1/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 3/00(2006.01) (54)发明名称 黄连素在防治5-Fu类化疗药物治疗所致腹 泻中的用途 (57)摘要 本发明公开了一种黄连素在防治5 ‑Fu类化 疗药物治疗所致腹泻中的用途， 黄连素可防治5 ‑ Fu类化疗药物治疗所致的肠粘膜损伤； 可抑制5 ‑ Fu类化疗药物治疗所致小鼠结肠炎症， 抑制肠道 内炎症因子IL ‑1b/IL‑6/TNF‑α的表达； 可调节 5‑Fu类化疗药物治疗引起的肠道 菌群紊乱； 可协 同5‑Fu化疗起到增效减毒作用。 其具体机制包 括： 黄连素可作为一种菌群调节剂， 通过调控5 ‑ Fu化疗所引起的肠道菌群紊乱， 从而激活肠上皮 细胞内PI3K/AKT/mTOR信号通路的表达， 起到保 护肠上皮细胞凋亡的作用。 本发明为临床上含5 ‑ Fu化疗相关消化道不良反应的防治提供了一种 安全、 有效和经济的新方法。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 115381821 A 2022.11.25 CN 115381821 A 1.黄连素在防治5 ‑Fu类化疗药物治疗所致腹泻中的用途。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述黄连素缓解5 ‑Fu类化疗药物治疗所致 的肠粘膜损伤。 3.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述黄连素抑制5 ‑Fu类化疗药物治疗所致 的结肠炎症， 抑制肠道内炎症因子的表达 。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特 征在于： 所述炎症因子为 IL‑1b、 IL‑6、 TNF‑α 。 5.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述黄连素调节5 ‑Fu类化疗药物治疗引起 的肠道菌群紊 乱。 6.根据权利要求1～5任意一项所述的用途， 其特征在于： 所述黄连素激活肠上皮细胞 内PI3K、 AKT、 mTOR信号 通路， 起到抗肠上皮细胞凋亡的作用。 7.根据权利要求1～5任意一项所述的用途， 其特征在于： 所述黄连素激活肠上皮细胞 内PI3K、 AKT、 mTOR信号 通路， 对5 ‑Fu类化疗药物抗肿瘤起到协同的作用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115381821 A 2黄连素在防治5 ‑Fu类化疗药物治疗所 致腹泻中的用途 技术领域 [0001]本发明涉及中医药单体在肿瘤治疗中的增效减毒作用领域， 具体涉及黄连素在防 治5‑Fu类化疗药物治疗所致腹泻中的用途。 背景技术 [0002]结直肠癌(Colorectal  cancer,CRC)作为常见的消化道恶性肿 瘤， 是全球癌症死 亡的主要原因。 近年来， 流行病学调查显示其 发病率及死亡率均呈上升趋势， 严重危害人类 身心健康。 据统计， 2020年我国结直肠癌超过胃癌成为第二常见的新 发癌症类型。 目前结直 肠癌常规治疗方式主要包括手术及放化疗， 其中化疗在其综合治疗中占据着重要地位。 5 ‑ 氟尿嘧啶(5 ‑Fluorouracil,5 ‑Fu)作为结直肠癌化疗治疗的常用药物， 能显著延长患者的 总生存期及无进展生存期， 但近50 ‑80％的患者在接受其治疗期间出现腹泻、 腹痛 等相关肠 黏膜炎症状。 此外， 严重的肠粘膜损伤会极大的限制5 ‑Fu剂量使用， 不仅降低其临床疗效， 同时增加患者痛苦， 严重影响其 生活质量。 [0003]化疗相关腹泻(chemotherapy  induced diarrhea， CID)作为是一种严重的甚至是 致死性癌症治疗并发症， 已引起临床 医师重点关注。 目前， 针对CID的治疗以对症支持治疗 为主。 根据国际抗癌协会CID分级标准， 指南提出针对2级以下腹泻， 以调节饮食和观察为 主， 建议少量多餐进食易消化食物； 对于2级以上腹泻应积极对症治疗， 可使用蒙脱石散、 洛 哌丁胺等止泻药物， 若合并相关感染症状， 建议积极抗感染治疗。 而对于上述治疗不佳的患 者， 可以使用奥曲肽 控制腹泻， 平衡电解质等支持治疗。 且针对严重腹泻患者建议停止抗肿 瘤治疗直至症状消失， 且针对下一周期化疗应酌情降低剂量。 然而， 指南并未针对如何有效 降低CID发生率和严重程度给出明确的治疗方案， 更多的是通过调节饮食等生活方式起到 预防作用。 [0004]黄连素(Berberine,BBR)具有较好的抗菌、 抗炎作用， 已广泛用于临床治疗感染性 腹泻、 高脂血症、 糖尿病等疾病。 药代动力 学提示， BBR在全身循环中的吸收较差， 但越来越 多的研究证实BBR可在肠道内大量积聚并调节肠道菌群。 研究证实BBR通过调节肠道菌群减 轻炎症因子表达， 从而缓解溃疡性结肠炎。 BBR亦可通过肠道菌群促进短链脂肪酸的生成抑 制肠道内炎症因子水平， 从而缓解肠粘膜损伤。 有一黄连素在制备治疗溃疡性结肠炎药物 中的应用公开号为CN103830234A的发明提供提供了黄连素在制备治疗溃疡性结肠炎药物 中的应用， 其应用剂量范围是0.9 ‑3g， 优选是0.9 ‑1.5g， 但其主要为缓解肠粘膜损 伤， 目前 没有直接证据 表明黄连素能改善5 ‑Fu化疗所致的肠 粘膜损伤， 其在临床上治疗含5 ‑Fu类化 疗相关腹泻的确 切疗效并不清楚。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一种黄连素在防治5 ‑Fu类化疗药物治疗所致腹泻中的用 途， 为临床上含5 ‑Fu化疗相关消化道不良反应的防治提供了一种安全、 有效和经济的新方 法。说　明　书 1/5 页 3 CN 115381821 A 3