(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211211969.4 (22)申请日 2022.09.30 (71)申请人 中国科学院深圳先进技 术研究院 地址 518055 广东省深圳市南 山区深圳大 学城学苑大道1068号 (72)发明人 陈亮　朱燕　许莹莹　 (74)专利代理 机构 北京市诚辉律师事务所 11430 专利代理师 豆津 (51)Int.Cl. A61K 31/395(2006.01) A61K 31/366(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 鸦胆子苦醇联合17-AAG作为PD-L1抑制剂的 应用 (57)摘要 本发明公开鸦胆子苦醇联合17 ‑AAG作为PD ‑ L1抑制剂的应用。 本发明公开了鸦胆子苦醇和 17‑AAG的组合物在制 备PD‑L1抑制剂中的应用， 鸦胆子苦醇和17 ‑AAG的组合物在制备肿瘤治疗 药物中的应用， 鸦胆子苦醇和17 ‑AAG的组合物在 制备肿瘤免疫治疗药物中的应用， 鸦胆子苦醇在 制备17‑AAG的抗肿瘤效果增强剂中的应用。 本发 明首次发现BRU能够协同17 ‑AAG激活机体免疫能 力从而在治 疗肝细胞癌中发挥作用。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 115463127 A 2022.12.13 CN 115463127 A 1.鸦胆子 苦醇和17 ‑AAG的组合物在制备P D‑L1抑制剂中的应用。 2.鸦胆子 苦醇和17 ‑AAG的组合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。 3.鸦胆子 苦醇和17 ‑AAG的组合物在制备肿瘤免疫 治疗药物中的应用。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为 肝细胞癌。 5.鸦胆子 苦醇在制备17 ‑AAG的抗肿瘤效果增强剂中的应用。 6.一种肿瘤治疗药物， 其特 征在于， 所述药物包括鸦胆子 苦醇和17 ‑AAG。 7.根据权利要求6所述的肿瘤治疗药物， 其特征在于， 所述药物还包括肿瘤免疫治疗药 物和/或化疗药物。 8.根据权利要求6所述的肿瘤治疗药物， 其特 征在于， 所述肿瘤为 肝细胞癌。 9.一种PD‑L1抑制剂， 其特 征在于， 所述P D‑L1抑制剂包括鸦胆子 苦醇和17 ‑AAG。 10.根据权利要求9所述的PD ‑L1抑制剂， 其特征在于， 所述PD ‑L1抑制剂抑制PD ‑L1的表 达。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115463127 A 2鸦胆子苦醇联合17 ‑AAG作为PD‑L1抑制剂的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及鸦胆子苦醇联合17 ‑AAG作为PD ‑L1抑制 剂的应用。 背景技术 [0002]截至2020年， 肝细胞癌(HCC)已成为全球第六大常见的癌症并且其死亡率排列所 有肿瘤中的第三高， 约占8.3％， 仅次于肺癌和结直肠癌。 然而， 肝细胞癌肿瘤生长和存活的 机制仍未被阐明， 但是最主要的诱因还 是由于HBV病毒的感染导致的慢性肝炎。 由于缺乏肝 细胞癌诊断的早期生物标志物， 大部分病 人在确诊时已处于肿瘤发展的中后期， 并不适合 通过手术治疗以及肝移 植进行治疗。 临床上， 约15％的HCC病人对化疗及靶向治疗敏感性极 低。 而传统中药(Traditional  Chinese medicine,TCM)作为一个多靶标的辅助 药物， 在许 多研究中都展现出了喜人的抗肿瘤效果。 因此， 进一步研究和理解TCM抗肿瘤效果产生的具 体机制对于发展目前治疗肝细胞癌的疗法至关重要。 [0003]近几年的研究表明， 许多中草药中的组成成分对多种疾病包括癌症都有喜人的治 疗效果。 鸦胆子苦醇(B rusatol,BRU)是一种从鸦胆子(B ruceajavanica)中提纯出来的小分 子药物， 目前已被开发为治疗人类恶性肿瘤的实验性药物， 包括白血病， 肺癌和胰腺癌。 研 究表明， BRU能够抑制STAT3Y705的磷酸化， 从而抑制肿瘤发展和转移， 促进肿瘤细胞的凋 亡。 并且BRU能够改变EMT相关蛋白的表达水平， 从而抑制肝细胞癌的转移。 BRU也能够抑制 肝癌细胞的细胞活性并通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路促进肿瘤细胞的凋亡。 B RU， 作为 一个Nrf2的抑制剂， 能够通过抑制Nrf2信号通路提高吉西他滨治疗胰腺癌的化疗效果。 然 而肿瘤细胞会持续 发挥Nrf2的活性， 从而促进肿瘤的进一步 发展， 并由此产生治疗抵抗性。 因此， 进一步探 究BRU化疗敏感度降低的具体机制， 对于BRU进一步应用于临床肿瘤治疗至 关重要。 [0004]Hsp90是一个依赖ATP的管家分子伴侣蛋白， 其功能在于协助细胞内蛋白折叠并阻 止未折叠的蛋白产生聚集体。 研究表明， H sp90在多种肿瘤中过度 表达并且有望成为癌症治 疗的新靶点。 Hsp90可以结合并稳定多种自噬相关的蛋白或激酶， 例如Beclin1， Bcl ‑2， Raf‑ 1和Akt等， 从而协助肿 瘤细胞应对应激的微环境。 因此， 使用Hsp90的抑制剂有望成为提高 化疗药物敏感度的新选择。 [0005]17‑烯丙基氨基格尔德霉素(17 ‑Allylamino ‑17‑demethoxygeldanamycin， tanespimycin，  17‑AAG)， 是格尔德霉素的一种衍生物， 是目前已被广泛研究的Hsp90抑制 剂之一， 其在临床治疗中单独使用的疗效甚微， 但已被证实在多种肿瘤中能显著提高其他 药物的治疗 敏感性。 17‑AAG可以抑制HSP90分子伴侣的活性并使后者的底物蛋白稳定性降 低， 包括黑色素瘤相关的致癌蛋白， 突变的BRAF和AKT。 有研究表明， 17 ‑AAG可以有效抑制肿 瘤中Akt活性和表达， 并协同紫杉酚(Taxol)治疗肿瘤。 另外， 17 ‑AAG可以协同顺铂 (Cisplatin， CDDP)  促进肿瘤细胞的凋亡。 几项临床一期至三期研究正在进一步研究其临 床有效性及药物耐受性， 以期为肿瘤的化疗治疗提供更多的临床治疗方案。 并且， 针对17 ‑说　明　书 1/4 页 3 CN 115463127 A 3