(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211269118.5 (22)申请日 2022.10.17 (71)申请人 苏州明人医药生物科技有限公司 地址 215000 江苏省苏州市吴中区中国 （江 苏） 自由贸易试验区苏州片区苏州工 业园区桑田街218号苏州生物医药产 业园二期乐 橙广场5楼E418 (72)发明人 周建伟　崔佳华　束永前　李爱萍　 (74)专利代理 机构 南京艾普利德知识产权代理 事务所 (特殊普通合伙) 32297 专利代理师 周海斌 (51)Int.Cl. A61K 38/08(2019.01) A61K 45/06(2006.01)A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 JWA多肽在制备抗肿瘤药协同增效剂方面的 应用 (57)摘要 本发明涉及JWA多肽在制备抗肿瘤药协同增 效剂方面的应用， 多肽的氨基酸序列如I或II所 示： I： FPGSDRF ‑Z； II： X‑FPGSDRF‑Z； 其中， 氨基酸 S经磷酸化修饰， X、 Z分别为氨基酸或氨基酸序 列； X选自F、 (R)9、 (R)9‑F、 6‑氨基己酸、 6 ‑氨基己 酸‑F、 6‑氨基己酸 ‑(R)9、 6‑氨基己酸 ‑(R)9‑F之 一； Z选自(G)n‑RGD、 A‑(G)n‑RGD之一， n为大于或 等于0的整数， 且n的取值范围为0 ‑10。 上述多肽 能改善肿瘤微环境的缺氧状态， 能促进肿瘤血管 正常化以抑制肿瘤转移的起始和发生， 能增加肿 瘤内药物的有效灌注量， 可作为抗肿瘤药协同增 效剂， 为治 疗肿瘤提供新的临床用药 可能。 权利要求书1页 说明书13页 附图12页 CN 115414465 A 2022.12.02 CN 115414465 A 1.一种多肽的用途， 其特 征是， 所述用途为用于制备抗肿瘤药协同增效剂； 所述多肽的氨基酸序列如I或I I所示： I： FPGSDRF‑Z； II： X‑FPGSDRF‑Z； 其中， 氨基酸S经磷酸 化修饰， X、 Z分别为氨基酸或氨基酸序列； X选自F、 (R)9、 (R)9‑F、 6‑氨基己酸、 6 ‑氨基己酸 ‑F、 6‑氨基己酸 ‑(R)9、 6‑氨基己酸 ‑(R)9‑ F之一； Z选自(G)n‑RGD、 A‑(G)n‑RGD之一， n 为大于或等于 0的整数， 且n的取值范围为0 ‑10。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征是， 所述抗肿瘤药协同增效剂的功能为： 通过促 进肿瘤细胞氧化磷酸化从而减少IL8的分泌来改善肿瘤微环境缺氧， 并且通过AMPK/ FOXO3a/UQCRC2信号通路调控肿瘤细胞的线粒体代谢重编程以改善肿瘤微环境的缺氧状 态。 3.根据权利要求1所述的用途， 其特征是， 所述抗肿瘤药协同增效剂的功能为： 通过抑 制IL8促进肿瘤血管正常化， 减少肿瘤细胞进入 血管的机会， 从而抑制肿瘤转移的起始和发 生。 4.根据权利要求1所述的用途， 其特征是， 所述抗肿瘤药协同增效剂的功能为： 增加肿 瘤内药物的有效灌注量。 5.根据权利要求1至4任一项所述的用途， 其特征是， 所述抗肿瘤药协同增效剂针对的 抗肿瘤药为用于肿瘤治疗的化学 药、 抗体药、 细胞类药物。 6.根据权利要求5所述的用途， 其特征是， 所述抗肿瘤药协同增效剂针对的抗肿瘤药为 紫杉醇。 7.根据权利要求1至4任一项所述的用途， 其特征是， 所述抗肿瘤药协同增效剂针对的 肿瘤为至少具有以下 特征之一的泛实体瘤： 特征一： 瘤内微环境 缺氧、 血管分布紊乱、 瘤内药物灌注量低； 特征二： 肿瘤 细胞线粒体能量代谢紊 乱， 氧化磷酸 化水平降低、 糖酵解代谢增强； 特征三： IL8分泌量异常增 加、 瘤内血 管壁完整性被破坏。 8.根据权利要求7所述的用途， 其特征是， 所述抗肿瘤药协同增效剂针对的肿瘤为黑色 素瘤、 肺癌、 或人类黑色素细胞痣。 9.根据权利要求1至4任一项所述的用途， 其特征是， 所述多肽的N端经乙酰化修饰、 C端 经酰胺化 修饰； 所述多肽的氨基酸 为L型天然氨基酸或D型非 天然氨基酸。 10.根据权利要求1至4任一项所述的用途， 其特征是， 所述多肽的氨基酸序列为 FPGSDRF‑RGD， 其中， 氨基酸S经磷酸 化修饰。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115414465 A 2JWA多肽在制备抗肿瘤药 协同增效剂方 面的应用 技术领域 [0001]本发明涉及JWA多肽在制备抗肿瘤药协同增效剂方面的应用， 属于抗肿瘤辅助药 物技术领域。 背景技术 [0002]近年来， 新兴的肿瘤诊断和治疗技术显著提高了原发肿瘤的治愈率， 有些甚至在 某些阶段完全抑制了肿瘤的生长[1,2]。 然而， 肿瘤转移是肿瘤患者死亡的主要原因[ 3]， 一 旦发生转移， 现有的治疗方法难以使患者 获益。 由于肿瘤转移的治疗 策略有限， 防止转移 起 始可能是肿瘤治疗中未满足的重大临床需求[4,5]。 肿瘤细胞转移的定植前 阶段是一个复 杂的多步骤过程， 包括肿瘤细胞从原发肿瘤脱落， 穿透基底膜， 进入血管[ 6]， 肿瘤细胞突破 基底膜进入脉管系统是启动肿瘤转移的核心[7]。 肿瘤微环境脉管系统的不成熟和不稳定 为原发肿瘤细胞进入 脉管系统转移到远处器官提供了前提条件[8,9]。 因此， 重构紊乱的血 管， 使其成为成熟稳定的血管， 可有效抑制肿瘤转移的发生。 肿瘤血管生成是一个受肿瘤细 胞高度影响、 促进肿瘤生长和转移的再生过程[10]。 肿瘤细胞分泌的细胞因子与血管周围 细胞相互作用并将其转化为 成纤维细胞， 从而使这些细胞失去保护血管的作用[11,12]。 此 外， 肿瘤细胞释放伪内皮信号刺激内皮细胞迁移， 导致内皮内衬不连续和基底膜 缺陷[13]。 所有这些特征都是血管不成熟和功能失调的表现。 因此， 血管的高通透性， 为肿瘤细胞侵入 血管提供了便利。 肿瘤血管正常化可使成熟周细胞包围的内皮细胞处于静息状态。 内皮细 胞和周细胞被基膜分隔， 并充满各种黏附蛋白以维持血管稳定[14]。 肿瘤血管正常化通过 减少肿瘤细胞对 血管的侵袭来抑制转移[15,16]。 此外， 肿瘤微环 境中规则成熟的血管分布 促进血液灌注， 缓解缺氧和酸中毒[17]。 IL8是已知的趋化细胞因子， 已被报道在多种肿 瘤 中高表达[18,19]； IL8可促进恶性肿瘤增殖和转移， 在肿瘤微环境中起关键调控作用[20, 21]。 IL8还通过介导ECFC和TNBC之间的串扰而加重致瘤性[22]。 乙肝病毒编码基因(HBX)通 过激活MEK ‑ERK信号诱导高IL8产生， 导致内皮细胞通透性增强， 促进肿瘤血管侵袭[23]。 更 重要的是， IL8介导的血管不 成熟诱导肿瘤微环 境缺氧， 进而刺激肿瘤细胞分泌IL8[2 4]， 从 而引起肿瘤微环 境缺氧、 IL8分泌及血管紊乱的恶性反馈。 因此， 抑制IL8可能是纠正肿瘤微 环境中血 管紊乱的有效治疗方法。 [0003]JWA是一种肿瘤抑制基因， 可抑制黑色素瘤、 胃癌、 乳腺癌生长、 转移等恶性表型 [25‑27]。 JWA通过调控AMPK/FOXO3a/U QCRC2信号， 促进线粒体代谢重编程， 改善肿瘤微环境 缺氧， 从而抑制肿 瘤转移[28]； 基于JWA功能序列设计的抗肿瘤肽JP1能有效抑制黑色素瘤 转移[29]； 然而， 抗肿瘤肽JP1抑制肿瘤转移的机理目前尚不清楚， 抗肿瘤肽JP1是否能作为 现有抗肿瘤药物的协同增效剂， 也亟待进一步探索和研究。 对此， 发明人课题组已有最新的 研究成果， 并以此来申请本发明专利。 [0004]参考文献 [0005]1.Hall WA,Paulson  E,Li XA,Erickson  B,Schultz  C,Tree A,et al.Magnetic   resonance  linear accelerator  technology  and adaptive  radiation  therapy:An  说　明　书 1/13 页 3 CN 115414465 A 3